双靶标药物.ppt

双靶标药物 新药研究的两种模式 自从20世纪80年代分子生物学介入新药研发的领域以后，新药创制的模式发生了巨大的变化，在此之前，研制新药和评价化合物的活性，主要是以动物模型、离体器官或组织以及细胞的生理学或表型变化为指标，观察生物体的宏观现象的变化作为新药的评价体系。其后，以研究正常组织与病理状态的蛋白质差异为切入点，开始了以生物靶标为核心的新药研发模式。 以表型为基础的研究模式 表型（phenotype）泛指有机体呈现的各种可观测的性质或特征，例如形态，发育，生化，生理性质以及行为等，起因于基因的表达或环境因素的影响或者两者之间的相互作用。 以表性为基础的药物研究，将机体、器官或组织作为研究对象，药物作为探针，观察与疾病相关的模型出现的生理效应，过去是先导物的发现与优化的主要方法，研制的起始点为化学所驱动。由于评价方法的限制，化合物的筛选数量有限，时间较长。在药物靶标被确定之前，大都采用这种模式。这种模式的优点在于，用整体动物或组织器官作宏观评价，犹如“生物平台”，在评价药效的同时，一定程度上还反映了药物的吸收、分布等药代行为和化合物的安全性，而且呈现的药效也是生理学的总体表现，所以有较高的成药效率。 以生物靶标为核心的研究模式 以生物靶标为核心的药物研究，认为大多数的疾病的发生、发展与形成是由于某种蛋白的异常而产生的，纠正或调节异常蛋白功能趋于正常状态，有可能达到控制或治愈的目的。这种研发模式由于简便或快捷给人们带来了巨大的期望。随着表达和纯化蛋白技术的成熟化，引发了组合化学、高通量筛选和基于结构的理性设计，已成为新药研发的主要模式。 近30年来，全球投入新药研发的经费剧增，但新分子实体（NME）的数量并没有相应增加，投入产出比失调，分析其原因是： 第一，所选定的靶标未必或较少与疾病关联，缺乏临床数据或动物模型数据的支持； 其次，离体的蛋白与机体中的蛋白所处的环境差异很大，例如体外实验是分子直接相互作用，而体内蛋白所处的环境有血液、营养物和激素的供应以及反馈机制的调节，会减弱或缓冲药物对蛋白的作用； 第三，疾病作为一个系统具有稳定性，一些重要的疾病如肿瘤、代谢性和CNS疾病等一旦形成就非常顽强和皮实，以致抑制单一靶标不能影响疾病的整体状态。 双靶标作用的优势 同时干扰两个或多个环节可提高治疗的效果， 多数的中枢神经系统和心脑血管的药物大都作用于多种受体靶标。奥氮平(olanzapine，80)对至少 10个受体亚型的拮抗作用达nmol/L水平，最初被贬为“赖药”(dirty drug)，却是世界销量领先的抗精神病药物。非甾体抗炎药阿司匹林、降血糖药二甲双胍以及抗白血病药物伊马替尼(imatinib，81)等都是作用子多靶标的药物。多种药物组合治疗效果优于单一药物的治疗，也说明多靶标作用的优势。在不少情况下，作用于双靶标的药物要比高选择性的单一靶标的药物更优胜。 两个药物同时作用于两个靶标，产生协同作用，表现为活性强度的增加或药效的提高。这种效果也可以在药物的不同剂量或浓度比例的组合下发生，Borisy等用实验方法设置不同组合的浓度与比例，得到浓度-效应的三维图，提示以不同浓度和比例的组合，都可产生增效的协同效果。 双或多靶标药物的实现 药物组合实现多靶标的作用 为了达到双靶标药物治疗目的，可有两种策略：一是将不同的药物作组合治疗，或组合成单一制剂，实现双靶标治疗，这是临床上普遍应用的方法；另一是作用于两个或多个靶标的单一化合物的策略，这是当今新药分子设计的活跃领域。 多种药物的组合策略 1.用药灵活，可以调节药物组分间的比例，并由此揭示靶标的分布、强度以及靶标的生物化学计量 2.组合的药物治疗类型和化学结构非常广泛，速度快，投入低 3. 实现个性化给药，根据患者的药理遗传组学，调整不同的组方和剂量 4. 在临床证明单一药物有效、作用机理明确的基础上合并用药，因而成功的概率高 5. 可以实现序贯性给药，发挥最大的治疗效果 1.需要确证配伍的合理性 2. 要实现药效与药代在一个剂型中协调 3. 可能发生药物-药物相互作用 4. 要向药政部门论证合用的根据，需进行一系列对照试验，证明组合的药物及剂量的合理性 作用于多靶标的单一化合物的策略 1. 是单一药物，研发过程与常规的新药相同 2. 用药方便，无组合用药的剂量和比例问题 3. 没有组合药物可能出现的药物-药物相互作用 4. 是新化学实体，避免知识产权的纠纷 1. 用理性设计的方法研发选择性作用于双靶标的药物较难 2. 用分子设计方法发现双靶标作用的先导物难，结构优化成有相同或相近的活性难度大，一个分子需要满足每个靶标的药效和药代性质的要求 3. 无法实现序贯性给药 双靶标药物的分类 药物作用的靶标可以是两种不同受体，例如作用于 G 蛋白偶联受体(GPCR