GDF的临床作用进展讲述.docx

简单回顾:病理条件GDF15:临床作用? 摘要：生长分化因子15(GDF15)是转化生长因子β家族一个类型，由于广泛存在各类细胞,导致其专业命名的多样性，又称前列腺衍生因子 (PDF)、胎盘转化生长因子β（PTGF β）、胎盘骨形态发生蛋白 (PLA B )、非甾体抗炎药激活基因-1（NAG-1）、巨噬细胞抑制因子-1（MIC-1）。在生理状态下唯一能大量表达GDF15的正常组织是胎盘。GDF15很容易检测到血液中,其浓度随年龄而改变。事实上,血GDF15浓度能在很多病理条件下增加，例如：肿瘤、炎症、急慢性疾病等。但是,这些观点背后的生物学意义是远未明确。GDF15根据所处的细胞或者环境的不同可能产生不同的作用。此外,由于缺乏对GDF15的受体及其产生作用的信号通路的了解，所以其生物性的研究未取得理想的进展。在病理条件下，GDF15可能是一个综合信号来提示疾病的严重程度。目前GDF15作用机制尚未研究明确，很难通过干预GDF15或抗-GDF15抗体来实现其治疗目的。 关键字：GDF15 病理条件 临床作用 一、简介： 生长分化因子15(GDF15) 第一次从富含巨噬细胞相关基因的U937细胞株的cDNA库分离，是转化生长因子β家族一个不同的类型[1]。人类GDF15基因位于染色体19p12-13.1 ADDIN NE.Ref.{3DA2F0ED-38DC-4DA7-A796-A5FF47F522F0}[1]，由2746个碱基对组成。包含2个外显子和中间的1个内含子，GDF15以4OkDa大小前肽分泌，然后裂解为25-kDa有活性的二聚体蛋白[2]。潜在存在基质中，前肽的分泌与细胞外基质有关[3]。在激活的巨噬细胞内，促炎细胞因子如肿瘤坏死因子、白介素6(IL- 6)诱导GDF15的mRNA表达,这表明GDF15在炎症应答可能作为自分泌抑制剂因子起作用[1,4]。随后,GDF15发现存在广泛的活性,这也导致命名的多样性[5]。 在生理条件下，胎盘是唯一能大量表达GDF15的组织。GDF15位于胎盘和胎膜上,这表明其在母-胎界面起作用[6]。它可能通过抑制子宫中的促炎细胞因子和/或者提高半同种异体胎儿免疫耐受来支持胎儿存活。也有研究证明GDF15通过抑制外周血单核细胞增殖起免疫抑制的作用并诱导在CD4+、CD25+细胞forkhead box protein 3的表达[7]。妊娠特征性的高GDF15血清水平从一个正常水平逐步升高，在妊娠第九个月增加到峰值[8]，因此在妊娠6和13周时血清浓度降低时会出现流产[9]。 GDF15能在不同的细胞压力信号下出现增多，如低氧/缺氧、炎症、急性组织损伤和肿瘤等。在这里,我们回顾在病理条件下GDF15的参与情况（图1），并为临床应用做预测性总结。 二、在病理条件下的GDF15:一个疾病和死亡的可能的标志物 GDF15与所有引起死亡的因素有关，是疾病状态的通用标志物。2010年Wiklund 等曾经报道对815例46-80岁瑞典男性和324例双胞胎独立样本研究。在男性人群中，GDF15的血清浓度预测任何原因的死亡率。虽然，GDF15的血浓度和年龄和吸烟史有关，高GDF15浓度通过多变量分析仍预测总体死亡率，并独立于年龄、BMI、及吸烟史等因素。即使调整IL-6及CRP端粒长度和水平，通过双队列仍能证实全因死亡率与GDF15血浓度之间的关系，而且独立于基因背景存在[10]。一项通过随访社区老人11年纵向研究报告证实这个发现[11]。无心血管疾病1391例样本，GDF15血浓度与死亡时间有关，GDF15血浓度比NT-proBNP及CRP 水平有更强的预测作用。因此这两个研究说明GDF15血浓度在预测各种疾病的价值。 （一）GDF15在癌症方面 尽管GDF15被描述成20个诊断恶性肿瘤最好的生物标志物之一[12]，但想明确其生物学作用仍是一个巨大挑战[5, 13]。和TGF-superfamily其他成员一样，GDF15根据细胞环境、疾病阶段或微环境不同会产生相反的作用。一些研究证实其抗肿瘤活性，而另一些显示其促肿瘤的作用。这些表面上矛盾的数据可以用GDF15在癌症进展中起双重作用：在正常组织和肿瘤发展的早期阶段起抑癌作用，而在肿瘤晚期促进作用[2]。在癌症GDF15通过调整癌细胞增殖、肿瘤微环境（血管增生、浸润和转移过程、免疫调节）、化学保护、癌性厌食症等过程产生多重效用。 1、癌症时GDF15的表达 GDF15的表达和分泌在许多恶性组织和癌症细胞（特别是前列腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌;口腔鳞状细胞癌、黑色素瘤、胶质瘤）明显增强[14 -21]。但这种情况在血液恶性疾病尚未被证实。以前我们只是证实在多发性骨髓瘤中一些骨髓微环境细胞长寿命细胞及间充质干细胞(MSCs)表达异常[22