化学结构与药物代谢方案.ppt

第二节 药物的代谢反应 药物的体内过程 药物代谢： 是指在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。 第Ⅰ相生物转化（PhaseⅠ）（官能团化反应） 第Ⅱ相生物转化（PhaseⅡ）（结合反应） 总结果： 使药物或代谢物从极性小的物质变为极性大的物质，从水溶性小的物质变为水溶性大的物质而易于排泄。 药物代谢的酶 细胞色素P450酶系（CYP450） 还原酶系 过氧化物酶和其他的单加氧酶 水解酶 第Ⅰ相生物转化 氧化反应：失去电子、氧化和脱氢反应 还原反应 水解反应 脱卤素反应：氧化脱卤素和还原脱卤素 第Ⅱ相生物转化（结合反应） 葡萄糖醛酸的轭合反应 硫酸酯化轭合反应 氨基酸轭合反应 谷胱甘肽轭合反应 乙酰化轭合反应 甲基化轭合反应 药物代谢在药物研究中的作用 对新药分子合理设计研究的指导作用 利用药物代谢知识设计更有效的药物 利用药物代谢知识进行先导化合物的优化 药物的潜伏化（Drug lantentation） 软药（Soft drug）设计 对新药研究的指导作用 在药物研究中的意义 The End 第Ⅰ相生物转化（PhaseⅠ）官能团化反应： 在药物分子中引入或暴露出极性基团 氧化 还原 水解 第Ⅱ相生物转化（PhaseⅡ）结合反应： 药物或代谢物与内源性物质的结合反应 葡萄糖醛酸 硫酸 甘氨酸 谷胱甘肽 细胞色素P450酶系（CYP450） 一组由铁原卟啉偶联单加氧酶组成，氧化过程需NADPH和分子氧参与； 主要存在于肝脏和内质网； 实质：通过活化分子氧，使其中一个氧原子和有机药物分子相结合，从而在药物分子中引入氧； 类型：烷烃和芳香烃的氧化、烯烃和多核芳烃的环氧化、胺类的脱烷基、脱胺反应、卤代烃脱卤反应。 还原酶系 组成： 细胞色素P450酶系（CYP450）、醛-酮还原酶、谷胱甘肽还原酶、醌还原酶 过氧化物酶和其他的单加氧酶 以H2O2 为O2的来源进行电子转移 组成： 前列腺素内过氧化物合成酶、过氧化氢酶和髓过氧化物酶； 细胞色素P450酶系（CYP450）、黄素单加氧酶（FMO）和多巴胺β-羟化酶。 芳环及不饱和碳原子的氧化 芳环的氧化—主要由CYP450催化 ?环氧化合物?酚或二羟基化合物； 环氧化合物与谷胱甘肽生成硫醚； 环氧化合物与DNA、RNA共价结合?毒性（致癌或肝坏死等） 芳环及不饱和碳原子的氧化 含烯烃和炔烃药物的代谢 饱和碳原子的氧化 含N化合物的氧化 N-脱烷基化和脱胺反应 N-氧化反应 一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶）较易代谢成稳定的N-氧化物。 含O化合物的氧化 含S化合物的氧化 S-脱烷基化： 氧化脱S： S-氧化反应： 醇和醛的氧化 还原反应 偶氮基的还原→ 氢化偶氮化合物→ 氨基化合物 硝基的还原→ 亚硝基、羟胺→芳香氨基 羰基的还原 葡萄糖醛酸的轭合反应 硫酸酯化轭合反应 谷胱甘肽轭合反应 乙酰化轭合反应 对象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼 结果：缩合成酰胺，失去活化 利用药物代谢设计更有效的药物 药物的潜伏化 软药（Soft drug）设计 定义：本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物。 目的：希望药物在发挥作用后迅速代谢排泄以减少副作用。 新药研究的指导作用 对一个新药应尽早研究其体内可能发生的反应和代谢的部位，对代谢过程中出现的中间体，应研究其药理和毒理性质，得到药动学数据，为大规模临床研究做准备。 若为手性药物，应研究异构体体内代谢的差异。 药物代谢在药物研究中的意义 提高生物利用度 指导设计适当的剂型 解释药物作用机理 寻找和发现新药 ? ? ? 3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS） 环磷酰胺 氯霉素 * * 1 2 3 4 极性和水溶性增大 氧化反应 芳环及不饱和碳原子的氧化 饱和碳原子的氧化 含N化合物的氧化： N-脱烷基化和脱胺反应；N-氧化反应 含O化合物的氧化： O-脱烷基化 含S化合物的氧化： S-脱烷基化；氧化脱S； S-氧化反应 醇和醛的氧化