第三章药物的化学结构与药物代谢-新方案.ppt

第三章 药物的化学结构与药物代谢 药物代谢的酶 1 第Ⅰ相的生物转化 2 第Ⅱ相的生物转化 3 药物代谢在药物研究中的作用 4 药物的化学结构与药物代谢 第一节 概述 introduction 药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。 药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phase Ⅰ）生物转化和第Ⅱ相（phase Ⅱ）生物转化。 第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。 第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。 第二节 药物代谢的酶 enzymes for drug metabolism 酶的分类 细胞色素P450酶系（cytochrome P450 enzyme system） 还原酶系（reductase） 过氧化物酶和单加氧酶（peroxidases and other monooxygenases） 水解酶（hydrolases） 第三节 第Ⅰ相的生物转化 phase Ⅰ biotransformation 第Ⅰ相生物转化是指对药物分子进行官能团化的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。 氧化反应（oxidations） 还原反应（reductions） 脱卤素反应（dehalogenation） 水解反应（hydrolysis） 第Ⅰ相的生物转化 phase Ⅰ biotransformation 一、氧化反应（oxidations） 1．芳环及碳-碳不饱和键的氧化 含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。 如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢，如苯妥英和保泰松。 若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易氧化生成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。 芳环上含强吸电子基的药物，如可乐定和丙磺舒则不发生芳环的氧化代谢。 2．饱和碳原子的氧化 （1）含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃类药物经CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物。 酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。含自由基的中间体也会在CYP450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。 长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称ω-1氧化。例如抗癫痫药丙戊酸钠（sodium valproate），经ω-氧化生成ω-羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经ω-1氧化生成2-丙基-4-羟基戊酸钠。 烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥（amobarbital）的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。 异戊巴比妥 取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3及C4上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸己脲（acetohexamide）代谢生成环己基4-羟基化产物。 乙酸己脲 3．含氮化合物的氧化 含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；另一是发生N-氧化反应。 4．含氧化合物的氧化 含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应。其O-脱烷基化反应的机制和N-脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的α-碳原子上进行氧化羟基化反应，然后C -O键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。 5．含硫化合物的氧化 含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应─S-脱烷基、氧化脱硫和S-的氧化。 第四节 第Ⅱ相的生物转化 phase Ⅱ biotransformation 第Ⅱ相生物转化