近年研究发现吸入麻醉药对多种器官组织的缺血再灌注损伤（IRI）均有.docVIP

吸入麻醉药抗缺血再灌注损伤及其机制研究进展 柳垂亮1, 李玉娟2, 石永勇1 1广州中医药大学第二附属医院麻醉科,广州 510120; 2 中山大学附属孙逸仙纪念医院麻醉科,广州 510120 挥发性吸入麻醉药如氟烷、异氟醚、七氟醚、地氟醚等，是临床广泛使用的全麻药，除了麻醉作用外，还有许多非麻醉的药理性作用。近年来的研究发现，它们对心、脑、脊髓、肺、肝、肾等多种器官的缺血再灌注损伤（schemia-reperfusion injury, IRI）Fujinaga T发现缺血期吸入异氟醚1MAC或3MAC也能改善损伤的肺功能，但改善肺功能的程度没有浓度依赖性[12]。 部分动物研究证实在肝脏IRI中吸入麻醉药比静脉麻醉药提供更多的保护作用。氟烷、异氟醚和七氟醚在再灌注期吸入时能抑制肝脏IRI，而仅在缺血期吸入则无保护作用[13]。异氟醚APC能减少大鼠肝脏坏死区域，减少肝窦的堵塞，增加肝脏微血管血流量，具有肝脏保护作用[14]。 Lee HT等发现大鼠在肾缺血期和再灌注期持续使用1MAC氟烷、七氟醚、异氟醚或地氟醚麻醉对肾功能的保护作用明显强于苯巴比妥或氯胺酮麻醉组，但地氟醚的保护作用最弱[15]。而吸入麻醉药APC不能保护肾IRI[16]，但地氟醚后处理则对肾功能和肾组织具有保护作用，短时间的肾缺血保护作用比长时间更加显著[17]。 七氟醚能增加麻醉患者的骨骼肌IRI时的无氧代谢能力而具有抗IRI的保护作用[18]。而且0.5-1%镇静浓度的七氟醚就能减轻短时间前臂缺血再灌注后的充血反应以及淋巴细胞CD11b的激活。 2 吸入麻醉药抗IRI的机制 2.1 活性氧及蛋白激酶途径 APC的细胞内信号通路及靶位包括活性氧（reactive oxygen species, ROS）、蛋白激酶C（PKC）、蛋白酪氨酸激酶（PTK）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、蛋白激酶B（Akt）以及线粒体和肌浆膜KATP通道（mKATP和sKATP）等[19]。APC作用的出现是由ROS的增加开始。使用ROS的荧光标记可以观察到异氟醚和七氟醚直接诱导了ROS生成[19]。吸入麻醉药可能通过直接抑制心肌线粒体complexⅠ或complexⅢ的活性，抑制NADH氧化，从而抑制电子传递链而导致ROS生成。使用ROS清除剂可以阻滞APC的心肌保护作用。最近发现异氟醚对心肌后处理的机制也与ROS的激活有关[6]。 ROS作为第二信使激活PKC主要是PKCδ、PKCε和其它下游激酶，例如PTK、P38MAPK和细胞外信号调节激酶1和2（ERK1/2），抑制了在随后的缺血再灌注过程中氧自由基的爆发性生成[1]。活化的PKC使细胞核内原癌基因产物Raf-1磷酸化，后者启动MEK-MAPK系统，经MAPK核转位调控细胞核反应；另一方面PKC可磷酸化IλB，使其不再与核转录因子λB（NF-λB）结合，使游离的NF-λB转位到细胞核，从而激活基因转录，与迟发效应作用有关。 另外，研究发现APC与PKC不同亚型磷酸化后转移到细胞的不同部位有关[20]。如异氟醚预处理后PKCδ、PKCε移位到细胞膜，从而改善心肌收缩功能；PKCε转移到中间核和缝隙连接，可能与调节细胞问的信息传递有关；PKCε转移至线粒体膜，致线粒体通透性转移微孔（MPTP）上的电压依赖性离子通道（VDAC）KATP通道被认为是APC的重要环节或者效应器。吸入麻醉药可通过直接或间接开放mKATP和sKATP通道产生保护作用[19]，但这两种KATP通道在APC中的地位还需要进一步的研究。异氟醚可直接增加了mKATP、sKATP通道的开放可能性；异氟醚或七氟醚预处理前加入5-HD(mKATP通道特异性阻断剂)、HMR-1098(sKATP通道特异性阻断剂)则分别消除预处理诱导的减轻缺血损伤和减少细胞死亡数，表明mKATP和sKATP通道都参与了APC。因此目前多数研究认为这两种通道发挥作用的时间阶段不同，sKATP是APC的效应器，mKATP既是触发器又是效应器，在APC中发挥同等的地位作用。 异氟醚激活内皮一氧化氮合成酶（eNOS），Akt和热休克蛋白HSP90复合子引起NO释放，也可以激活mKATP通道，这可能是APC延迟性保护作用的机制之一[21]。激活的mKATP通道开放导致线粒体膜超极化，减少线粒体钙超载，减少了再灌注期ROS的生成并抑制了MPTP开放。另一方面，mKATP通道开放引起ROS释放，对ROS信号通路起到正反馈作用。 2.3 抗炎、抗凋亡 吸入麻醉药抑制器官IRI也与其抗炎、抗凋亡作用相关[22]，包括减少NF-κB的激活，减少TNF-α、IL-1、ICAM-1和iNOS的表达，增强抗凋亡蛋白Bcl-2等表达。异氟醚通过抑制L-选择素和β2整合素CD11a/CD11b的激活而抑制