西罗莫司对大鼠肾脏缺血再灌注损伤早期的保护和对肾小管上皮细胞修复的影响.pdfVIP

中文摘要 西罗莫司对大鼠肾脏缺血再灌注损伤早期的保护及对肾小 管上皮细胞修复的影响 中文摘要 缺血再灌注损伤是实体器官移植不可避免的一个阶段，在肾移植 中，因肾脏缺血再灌注损伤的存在，可显著增加肾移植术后急性排斥 反应发生率，同样肾小管上皮细胞的修复需要相对较长一段时间，从 而导致肾移植术后移植肾功能延迟恢复，从长远考虑可能会影响移植 肾和受者的长期存活。肾小管细胞培养模型、动物实验和临床研究均 提示肾脏缺血再灌注损伤介导的肾小管上皮细胞死亡有坏死和凋亡 两种形式。早期即出现大量肾小管上皮细胞凋亡和坏死，肾小管上皮 细胞受累后主要发生去分化，细胞骨架的完整性和极性受到损害，最 终导致肾组织结构破坏，从而影响肾功能。晚期在各种修复机制的作 用下发生去分化的肾小管上皮细胞增殖、移行，并进行再分化，肾小 管上皮细胞增殖的逐步启动后，经历一段时间后受损的部分肾功能逐 渐恢复。作为实体器官移植与缺血再灌注损伤并存的现状，我们应采 取积极有效手段和方法，最大程度上抑制肾小管上皮细胞的凋亡，减 轻肾脏缺血再灌注损伤带来的不利影响，保护肾功能，对于减少肾移 植术后移植肾功能延迟恢复以及急性排斥反应发生率，最终达到延长 移植肾和受者的存活时间的目的，具有深远的临床意义。 of 西罗莫司(SRL)是哺乳类SRL靶分子(mammaliantarget rapamycin，mTOR)抑制剂，动物实验和多年的临床应用结果均显示， 以SRL为主而不含CNI的免疫抑制方案或将CNI类免疫抑制剂转换 为以西罗莫司为主的免疫抑制方案后与以CNI为基础的免疫抑制方 案相比，能显著降低因CNI类肾毒性造成的肾移植术后血肌酐呈爬 行性上升的趋势，肾功能明显好转。因西罗莫司几乎无肾脏毒性，肝 毒性较低，且与CNI类为基础的免疫抑制方案相比，患者的1年移 植物存活率、急性排斥反应发生率均无明显差异，肾功能却明显优于 CNI组。对肾移植术后血肌酐呈阶梯性、爬行性慢性上升的患者，并 经病理确诊的因CNI类肾毒性和慢性移植肾病的患者，适时的进行 中文摘要 SRL转换治疗可明显改善移植肾功能，延长移植肾和受者的存活时 间。 目前，关于SRL对缺血再灌注损伤的作用仍存在争议。研究发 现SRL可能通过以下机制明显减轻大鼠肾脏缺血再灌注损伤和改善 肾功能：(1)通过非直接通路激活T细胞凋亡程序，阻止了树突状 细胞(DC)的抗原呈递，并进一步抑制其成熟；(2)减少细胞因子的分 泌，．阻止DC在肾组织迁移聚集；周四桂等用SRL处理经缺氧复氧 的血管内皮细胞，通过抑制ROS、JNK、NF—rd3的信号传导途径，抑 B等发现使用SRL干预 制血管内皮细胞与中性粒细胞的粘附。Yang 肾脏缺血再灌注损伤，主要是激活了24KDCaspase．3，减少凋亡的发 生，同时减少远曲小管中Fas的表达，通过减轻Fas信号途径引起的 R等在转 免疫损伤，起到保护缺血肾脏再灌注损伤的作用。Bohmova 基因高血压大鼠肾缺血再灌注损伤中观察发现，小剂量的SRL能够 减轻由于肾素产生过多引起的肾脏再灌注损伤。但是也有一些学者持 相反的观点，在体外，SRL在lng／ml时抑制鼠的近曲小管细胞的增 生，同时通过抑制肾小管细胞中70kDaS6蛋白激酶来发挥促进凋亡 作用。在体内SRL通过抑制肾小管细胞再生和增加肾小管细胞的凋 亡，抑制肾缺血再灌注后肾小管的再生，影响损伤的修复，从而延缓 SL等报道SRL在l天、3天时降低增殖细胞核 肾功能的恢复。Lui 抗原(PCNA)的表达，但是第7天时与对照组没有差别，表明SRL会 加重肾脏的损害主要是通过抑制肾小管细胞的再生而延缓了肾功能 的恢复，但并不是一直抑制肾小管细胞的再生。 在缺血再灌注损伤中，不同剂量的SRL对不同时期大鼠肾缺血 再灌注损伤及肾小管上皮细胞凋亡后增殖、修复作用尚不明确。我们 推测，在缺血再灌注损伤早期，SRL的抗凋亡作用可能会抑制肾