7细胞信号转导与疾病课件.pptVIP

细胞信号转导异常与疾病;第一节 细胞信号转导系统概述;;化学通讯可分为4类：;;一、细胞信号转导的基本过程和机制;Transmembrane signal transduction ;核受体介导的信号转导;控制信号转导蛋白活性的方式： 1.通过配体调节 2.通过G蛋白调节 ;MAPK家族酶的激活 机制都通过磷酸化的 三级酶促级联反应;㈡信号对靶蛋白的调节;(Adenylyl cyclase signal transduction pathway) ;G?;Extracellular;?;Diversity of G Protein-Coupled Receptor Signal Transduction Pathways ;;Protein Kinase A (cAMP-Dependent Protein Kinase) transfers Pi from ATP to OH of a Ser or Thr in a particular 5-amino acid sequence. Protein Kinase A in the resting state is a complex of蛋白激酶A由四个亚基构成: 2 catalytic subunits (C) 催化亚基 2 regulatory subunits (R).调节亚基 R2C2;;Effects of PKA Ser/Thr残基磷酸化 （1）对代谢的调节作用 肾上腺素调节糖原分解 （2）对基因表达的调节作用 cAMP应答元件（CRE）基因调控区 cAMP应答元件结合蛋白（CREB）反式作用因子 PKA的催化亚基进入细胞后使CERB特定的Ser/Thr磷酸化，形成同源二聚体，结合DNA，激活转录;;Many enzymes are regulated by covalent attachment of phosphate, in ester linkage, to the side-chain hydroxyl group of a particular amino acid residue (serine, threonine, or tyrosine). 许多酶的活性调节是通过特定氨基酸（如丝、苏、酪）上羟基上可逆磷酸化来改变活性;cAMP; β肾上腺素能受体 胰高血糖素受体;;(二) 磷脂酶C信号转导途径; 靶蛋白 磷酸化;;;Functions of PKC 1 对代谢的调节作用 Ser/Thr残基磷酸化 靶蛋白：质膜受体、膜蛋白和多种酶 2 对基因表达的调节作用 早期反应: expression of immediate-early gene 晚期反应 ;4.G蛋白-其他磷脂酶途径 5.激活MAPK家族成员的信号通路 6.PI-3K-PKB通路 ; ; ;;;;;;;;;二、细胞信号转导系统的调节;2.受体亲和力调节 受体磷酸化与脱磷酸化; 当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓 冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对 细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反 应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可 造成长期应用某一药物时出现药效减退。;受体下调或亲和力降低 使靶细胞对配体的反应性降低, 称为减敏或脱敏（desensitization）。 生理和病理意义： 1. 维持细胞内环境和代谢的稳定； 2. 可导致疾病 如肥胖与糖尿病 3. 可影响药物的疗效。 ;多食与糖尿病的关系 多食 血中胰岛素水平增高 靶细胞中的IR降低(down-regulation) 靶细胞对胰岛素的反应性降低 血中胰岛素水平进一步增高 IR进一步减少。;第二节 信号转导异常的原因和机制;TLR (Toll-like Receptor);C pG-DNA;IFN ? /?;; 霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性 的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧 失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活 状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至 正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变， 大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻 和脱水。;㈡ 理化因素;显性负性作用（dominant negative effect）：某些 信号转导蛋白突变后不仅自身无功能， 还能抑制或阻断野生型