高分子在紫杉醇药物中的应用概念.pptVIP

高分子在紫杉醇药物中的应用;1、简介 2、紫杉醇聚合物前药 3、紫杉醇的纳米载体 4、紫杉醇靶向药物载体;紫杉醇（Paclitaxel，Taxol）是细胞有丝分裂抑制剂，被用于癌症治疗。它于1967年在美国国家癌症研究所被发现，Monroe E. Wall和Mansukh C. Wani 从太平洋红豆杉（Taxus brevifolia ）的树皮中分离到了这种物质，并命名为紫杉醇（taxol）。广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症。;药用中的缺点： 1、给药后短时间内由于血药浓度过高，引起人体毒副作用或过敏反应； 2、在人体内的代谢速度快、半衰期短、容易被排出体外，使得肿瘤部位药物浓度不足，达不到治疗的效果。 3、紫杉醇在水中的溶解性差。需要用聚氧乙烯蓖麻油（CrEL）和乙醇（1：1）以增加紫杉醇的溶解度和提高其稳定性 开发要求： 1、水溶液中稳定性 2、前药进入体内后，在发生次极代谢前，转化为活性原药 3、缓释;1、显著改善药物的水溶性; 2、容易制成胶束、胶囊、凝胶剂型，可以注射或点滴，对药物有保护和缓释作用，可减少毒副作用; 3、改变进入细胞的途径，降低药抗; 4、药物颗粒在病变部位相对富集，有利于提高疗效、降低全身毒性; 5、靶向修饰，通过主动靶向进一步提高疗效，降低毒性。;聚合物前药（prodrug）是指药物在保持基本结构不变的情况下，在其某些官能团上做结构修饰，并通过可断裂的化学键链接到聚合物（包括天然大分子如蛋白质、糖类和合成聚合物）链上，该前药在体内，尤其是作用部位可经酶或非酶作用（如水解或氧化还原反应），将其修饰性基团除去，恢复成原药而发挥药效。;;将紫杉醇键合到水溶性聚合物上形成前药能够增加药物在血液循环中的稳定性、控制药物缓慢释放、减少毒副作用、增强药物的治疗效果。 两大类： 1、合成型高分子聚合物，如聚乙二醇（PEG）、聚谷氨酸（Poly（L-Glutamic Acid）、聚N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（PHPMA）等； 2、天然的高分子聚合物，如：肝素（Heparin）、透明质酸（Hyaluronic Acid）、白蛋白（Albumin）等。 ;2009 年，Shabat 报道的基于 PHPMA 的水溶性紫杉醇前药 PHPMA-PTX是紫杉醇通过能在细胞内降解的多肽键合到聚合物的主链上。这样的设计不仅能够提高药物的含量，而且能在细胞内的组织蛋白酶作用下，降解多肽键而释放出紫杉醇。;Wallace 教授研制的以聚谷氨酸为主链、通过酯键将紫杉醇键合到聚合物上的一种水溶性紫杉醇前药（PG-TXL）。PG-TXL（CT-2103）已进入肿瘤临床治疗研究Ⅲ期阶段，对多种癌症都有很好的治疗效果。 优点： 1、聚谷氨酸是一种生物相容性良好的水溶性聚合物，能在体内组织蛋白酶 B 的作用下快速降解。 2、紫杉醇前药不仅大大提高了紫杉醇的溶解性，并且克服了通过Cremophor?EL/乙醇制备的紫杉醇制剂在临床应用过程中所产生的过敏反应。 3、使药物在血液中的循环时间大大延长，极大程度地提高了药物的生物利用率。 ;紫杉醇前药（HA-PTX）是通过易断裂的丁二酸酐酯键连接到透明质酸上，并利用层层自组装技术与壳聚糖（Chitoson）形成多层膜的纳米结构。;白蛋白（Abraxane）;将紫杉醇化学键合到两亲性聚合物的链段上即形成两亲性紫杉醇前药，其在水相中可自组装形成核-壳结构的前药聚合物胶束纳米粒子。这种前药不仅保持了前药的稳定、无药物爆释等优点，还可作为纳米载体包载更多的其他药物。;P(LGG)-PEG-P(LGG)的两亲性紫杉醇前药胶束，这里紫杉醇通过酯键键合到聚合物的两个端基上，从而提高了紫杉醇的载药量。它能在水相中自组装形成120nm左右的胶束。由于紫杉醇通过酯键键合到聚合物主链上，因此药物的释放速度较为缓慢：在pH4.2的条件下，64小时后仅有 33%的紫杉醇释放出来。;2008年Park报道了一种基于透明质酸的紫杉醇前药，紫杉醇通过酯键连接到水溶性的透明质酸上形成两亲性聚合物前药，其能够在水溶液中自组装形成200nm左右胶束。;为了使前药纳米粒子在进入细胞后能够快速释放药物、提高治疗效果、抑制耐药性的产生，设计使用刺激敏感性的化学键来把紫杉醇键合到两亲性聚合物或是水溶性聚合物的侧链上，而得到刺激敏感性紫杉醇前药胶束。这些刺激敏感性的化学键包括pH敏感的腙键、还原敏感的双硫键或是细胞内酶可降解的多肽键等。;Kwon将紫杉醇分别用乙酰丙酸（LEV）和 4-乙酰基苯甲酸修饰后、通过腙键键联到聚乙二醇-聚天冬氨酸（PEG-PASP）主链上形成两种酸敏感度不同的紫杉醇前药。这两种前药能够分别在水溶液中自组装形成42-13nm的前药胶束，而且两者还能形成混合前药胶束。;Chen 等 人 报 道 了