离子载体类抗生素与氟喹诺酮类药物对AA肉鸡细胞色素P4501A与3A的影响及作用机制.pdf

’ 离子载体类抗生素与氟喹诺酮类药物对AA肉鸡细胞色素P4501A和3A的影响及作用机制 果提示莫能菌素、盐霉素、马杜拉霉素不同程度地诱导鸡肝CYP3A的活性，而这种 诱导作用通过转录后机制来调节． 3．研究三种氟喹诺酮类药物对雄性从肉鸡CYPIA与3A活性的影响．、本实验 给予恩诺沙星、沙拉沙星与麻保沙星的剂量分别为20，8，5．5 BW，连续7d． mg／kg 通过体内探针实验和体外微粒体孵育实验观察对CYPlA和3A活性的抑制作用．体 内探针实验测得恩诺沙星与麻保沙星显著增加了咖啡因的消除半衰期勘(P0．0-0；同 表明，三种氟喹诺酮类药物组使对乙酰氨基酚生成的最大反应速率‰显著降低 (PD．D毋；恩诺沙星组使1-：羟基咪达唑仑的最大生成速率‰板显著的降低(尸D．DJ)； 三个药物处理组的米氏常数岛均有所下降，恩诺沙星组差异极显著(尸D．D，)．体内体 外结果表明高剂量恩诺沙星、沙拉沙星与麻保沙星均对鸡的CYPlA活性存在着不同 程度的抑制作用，麻保沙星的抑制能力恩诺沙星沙拉沙星，同时高剂量的恩诺沙星 抑制着CYP3A的活性，此剂量的麻保沙星与沙拉沙星尚未表现出对CYP3A的抑制作 用． 3A蛋白表达与mRNA表达的影响．恩诺沙星、沙拉沙星、麻保沙星高剂量给药，连 表达的影响．结果表明，恩诺沙星与麻保沙星使CYP450的含量显著降低(PnD力， 沙拉沙星对其没有影响；各组间b5的含量没有显著差异；荧光定量PCR检测显示各 呈现抑制的作用，差异显著(P晓旧。沙拉沙星对CYPlA与3A蛋白的表达没有影响． 结果提示高剂量的恩诺沙星抑制雄性肉鸡CYPlA和3A的活性和蛋白表达，麻保沙 星抑制CYPlA的活性和蛋白表达． 5．比较鸡与大鼠肝微粒体代谢非那西丁与咪达唑仑的活性，研究经典抑制剂a 萘黄酮和酮康唑及三种氟喹诺酮类药物恩诺沙星、沙拉沙星、麻保沙星对鸡非那西丁 O．脱乙基化与咪达唑仑1．羟基化活性的抑制程度及抑制机制．取肝微粒体混合样，建 立体外孵育体系，以对乙酰氨基酚和1．羟基咪达唑仑的生成速率反映CYPlA与3A 的活性．鸡与大鼠代谢非那西丁与咪达唑仑的过程均符合米曼氏动力学特征，代谢非 Ⅱ 摘要 呈现非竞争性抑制作用，Ic50=o．1304 pM，Ki=O．580pM，而麻保沙星的IC50值为93．79 州，／0=77．12I．tM，为竞争性与非竞争性混合型抑制作用，未检测到恩诺沙星与沙拉 沙星对非那西丁代谢的抑制作用．酮康唑对咪达唑仑1．羟基化活性的可逆抑制机理与 恩诺沙星、沙拉沙星和麻保沙星相同，均为非竞争性与反竞争性混合型抑制，IC50值 分别为30．6，63．93、145．4和42．52IlM，Ki值分别为93．01，70．76、1 50．84与64．249M； 体外检测到恩诺沙星、沙拉沙星和麻保沙星均对非那西丁和咪达唑仑的代谢呈现时间 依赖性的抑制作用．结果表明与大鼠相比，鸡的CYPIA和3A的活性均很低；a萘黄 酮对鸡CYPlA的抑制作用很强；CYP3A的经典抑制剂酮康唑对鸡咪达唑仑1．羟基化 活性的抑制作用并不强，而与恩诺沙星、沙拉沙星与麻保沙星相当；时间依赖性的不 可逆抑制作用可能是导致CYP450活性降低和蛋白表达减少的原因，最终会导致体内 药物的相互作用． 关键词：CYPlA；CYP3A；离子栽体类抗生素；氟喹诺酮类药物；诱导；抑制 m EFFECTSANDMECHANISMOF ANTIBIOTICSAND oN CYToCHROM【EP4501AAND3A 矾AA BRoILERCHICKS ABSTRACT