引申至溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义.ppt

谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@; 请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等) 谢谢您的配合！;工 作 简 历;★ 回国后撰写发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业内瞩目与同仁共鸣。★ 2009年伊始、在国内知名药学网站 —— 丁香园“药物制剂版”创立“溶出度研究”子版。★ 作为专家参与了“全国评价性抽验工作”，指导各省级药检所开展“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂内在品质”。学以致用、结果喜人！★ 作为药审中心专家，翻译了《日本橙皮书》。★ 已作为专家参与到《国家仿制药一致性评价工程》中，负责起草《实施纲要》与《如何测得原研品多条特征溶出曲线指导原则》，大幕即将拉开！！！;贵 公 司 网 页;1. 贵公司现今有销售过亿的品种吗？2. 贵公司在研产品有哪些？以??么剂型为主？3. 贵公司进入《新版基药目录》的品种有几个？4. 了解《国家仿制药一致性评价》事宜吗？5. 目前的拳头产品？注射剂销售如何？;目前国内用药现状 ★ 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远、价格也相差悬殊！ ★ 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？ ★ 大量低水平的仿制药存在，恶性、低价竞争！国产制剂（包括固体制剂）出路何在？ ★ 液体制剂的滥用！ 不远将来、势必会回归正途 —— 固体制剂为主！;挪威人埃玛·格里森在《中国日报》撰文，讲述自己在中国的经历：;本 人 体 会; 我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。 —— 黎巴嫩著名诗人纪伯伦（1883～1931）;十分荣幸有这样一个机会—— 与贵公司各位同仁交流、研讨！;对固体制剂的关注点与着眼点：;对质量标准中各项指标的深入剖析;对质量标准中各项指标的深入剖析;只有溶出度/释放度才是;溶出度核心理念 ★ 多条溶出曲线是 —— 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ★ ;“多条溶出/释放曲线的测定”;不同来源的同一药品间生物利用度差异;制药行业作为高科技行业的体现在哪里？;药品疗效的优劣主要表现在—— 一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。 一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。;体外溶出度试验;疗 效 的 优 劣;如何将原料制成（固体）制剂;消化道; 环境（用pH 值表达） 蠕动强度（虽年龄增长、减弱） ;人体内消化道各器官的变化范围 ;胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据）; 从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。 优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。 劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。; 如果某制剂，仅在pH 1.2条件下体外溶出较好，在pH 6.8条件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。;溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系 一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群），应在pH值的宽范围内（即多种溶出介质中）尽可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定疗效！; ;100 转;0; 由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲线的测定。 机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松（如桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！;;溶出度/释放度应用（一）： 对于仿制药的研发; ;生物利用度;仿制药研发的“瓶颈” —— 即工艺放大!!!;pH = 1.0;日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂一致，方可申报。并根据药物特性，如BE试验需分别进行“进食”和“禁食”两种状态，则体外溶出研究还需针对性进行加消化酶溶出介质中的比对试验。 世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。 我国新药审评中心2010年9月发布了“关于仿制药通用技术文件（简称:CTD）申报资料提交要求征求意见的通知”，其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究”！（对不起！正是……）; 大量研发案例表明：