仿制药非临床安全性再评价课件.pptVIP

;;我国新药创制专项全面实施;药物发现及研发过程;新药研发中的毒性发现;20世纪10大药害事件;21世纪10大药物不良反应事件;我国药害大事记;仿制药基本概念;化学药6类：（21号申报资料） 必须执行GLP 局部用药的仿制： （1）局部刺激性试验（血管、皮肤、粘膜、肌肉等） （2）溶血试验 （3）过敏试验（主动和被动） ;实例;实例;刺激性试验注意点;中药9类：（24号申报资料） 必须执行GLP 中药局部用药的申报要求： （1）过敏性 （局部、全身和光敏毒性） （2）溶血性 （3）局部刺激性 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等）;实例;生物仿制药：生物制品注册分类15类 必须具备：1、完整的质量 2、确切的安全 3、真正的有效 安全评价试验：18#、19#、20#、21#、25#、26#资料;1、免疫原性和免疫毒性研究（重点） 潜在风险：（1）中和抗体，降低和 丧失生物活性。（2）产生免疫毒性， 造成严重的不良反应和过敏反应。 2、大分子药物的药代动力学（难点） 改变药代动力学，使得疗效变得更强 或者变弱，导致严重的问题。 如：胰岛素，效果变强，导致低血糖； 如果变弱，不能降低高血糖。;指与已知药物具有相仿药效构象，且作用于相同酶或受体，而产生类似效果的化合物。（Me Too药） 国外上市，国内抢仿。（另一类仿制药） 原则：是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行的专利边缘创新。 模仿药需按新药申报;国外已上市，国内抢仿的另一类仿制药;实例;药物毒代动力学;毒代动力学研究的应用范围 ;TK的动物实验方法; 通过体内暴露量与毒性表现的关系，评价和解释非临床安全性的结果/现象 毒性的定量和定性推导 （如：安全范围预测、毒性靶器官的确定、为临床I期剂量选择 提供依据、其他毒性特点的阐述等）;根据具体药物设计试验方案;图 .某个化合物在不同种属动物中的代谢差异和酶转化差异。 （在体内可转化生成具有抗肿瘤活性的代谢物）;药物代谢物因半衰期长而产生蓄积性;图. 某化合物不同剂量给药方法的血浆药物水平。 （化合物为脂溶性，它的PK 半衰期较长）;图 . 化合物C在不同给药程序的血??药物水平。 （化合物C为是创新的，其半衰期较短）;药物致癌性研究;药物致癌试验必要性的技术指导原则;用药周期与致癌实验;药物致癌试验剂量选择原则;药物致癌试验应考虑的因素;进行致癌试验考虑的因素;遗传毒性： 明确有遗传毒性的化合物, 要求进行致癌试验。 病人群体： 生存期较短的病人群(如 2～3 年之内，如用于晚期全身性治疗的抗肿瘤药物）,不要求进行致癌试验。 当抗癌药物能有效地延长生命, 并有产生继发性肿瘤的可能以及用于非肿瘤病人治疗时, 通常需要进行致癌试验。 ;致癌实验给药途径;全身暴露的程度 ;进行致癌试验的时间安排;试验设计的总体考虑;3、附加体内致癌性试验： 应尽量使用能提供致癌终点的体内模型； 啮齿类启动-促进模型； 用转基因啮齿类动物致癌模型 采用新生啮齿类动物或者第二种啮齿类动物进行长期致癌试验。 ;内源性肽类、蛋白类物质及其类似物的致癌性;短期与长期动物致癌实验