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PAGE  PAGE 19 制剂生产知识 一．从一支80万U青针谈起： 大家都知道我们“鲁抗”牌青霉素粉针是国家的“金牌”产品，在市场上被誉为“生命之神”。的确，无论内在质量还是外观质量，我们的青针要比华北药厂、哈尔滨药厂等同品种厂家要略胜一筹，从原材料处理、过程控制、成品检验每一个生产环节我们都进行了严格的把关，当然这其中包含着我们制剂车间的生产组织和管理。现在我们就从三毛多钱、小小的一支80万U青针来简单地倒推粉针剂的基本生产和质量要求： 一支80万U青针的构成（如图1）： 从上图看出，一支粉针的组成很简单，即使不在药厂工作，没有一点制药知识的患者，他也知道这些。但是，如果要问青霉素为什么要装在小瓶内？为什么还要扣塞压盖封蜡？为什么不做成片剂？对上述原材料有什么质量要求？是在什么条件下组装在一起的？怎么组装的？恐怕就不是简单几句话能说清楚的事情。这必须先讲注射剂的知识。 2．注射剂： 注射剂就是我们平常说得针剂，就是专供用针头注入人体内的一种制剂，包括灭菌或无菌的溶液、混悬液、乳浊液、和临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。我们公司的青针属于无菌粉末。 3．注射剂的特点： 吸收快、作用迅速，因为药液直接注入组织或血管，尤其是静脉注射，往往注射刚结束，血药浓度就已经达到最高，特别适用于抢救，作用可靠，剂量准确。 不经过胃肠道，药物不受消化液和食物的影响，适用于不宜PO。的药物，譬如青霉素会被酸性的胃液破坏，这就是青霉素不做成口服制剂，要做成粉针的原因。 适用于不能吞咽或昏迷的病人。 局部定位作用，如局部麻醉、关节腔注射、穴位注射等。 缺点：使用不方便（片剂）、注射疼痛、制造过程复杂。 4．注射剂的质量要求： 由于注射剂要注射到肌肉或血管，所以其质量要求比较高，具体有下列严格要求： 无菌：不应含任何活的微生物。必须符合药典无菌检查的要求。 无热原：这是注射剂的一项重要质量指标，特别是用量大、静脉注射，必须严格进行热原检查。 热原是指引起机体体温升高的物质总称。药剂上的热原通常指细菌致热的代谢产物，其中细菌内毒素是造成热原反应的主要因素。 热原反应：注入人体的输液如果含有热原物质，大约在一个小时后就会使人产生发冷、寒战、体温升高、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温很快升到40℃以上，使病人昏迷、虚脱，如果抢救不及时会危及生命安全。大约三小时后一般会出现二次升温，即“双热峰”（第一峰内毒素直接作用于下丘脑体温中枢，第二峰热原被人体白细胞吞噬后又分离出来）。热原量1ug/kg就足以。 值得注意的是热原是很难除去的，各种原材料的热原检测都是限量检测，也许我们使用的每一种原材料热原处理都合格，但热原累加一起就可能有量变到质变，造成成品热原不合格。 澄明度：在灯检台下不得含有可见的异物或混悬物。由于注射剂在生产中使用的原辅材料、容器、用具及生产环境空气洁净度不好等因素，就会造成注射剂被污染。常见的微粒有纤维、玻璃屑、金属屑、细菌等，这些微粒异物注入人体后会造成较大的危害。较大的微粒可以堵塞毛细血管形成血栓，当进入肺、脑、肾、眼等组织时也引起这些组织栓塞和巨幼细胞的包围及增殖，造成肉芽肿等危害。为了保证用要安全，药典对微粒大小及允许限度都做了规定。 安全性:主要指不良反应，青霉素是高致敏药物。 PH值：应该与血液的PH值相等或接近，一般控制在4—9。 稳定性：青霉素稳定性差、不耐热、结块、吸潮、变质。 5．根据注射剂的特点，我们要生产一支合格的80万U青针至少要做到： 其中的青霉素原料必须无菌、无热原、澄明度合格、干燥稳定。 与青霉素原料相接触的西林瓶、胶塞也必须无菌、无热原、澄明度合格、干燥稳定。 与上述原材物料相接触的工具、容器具、设备、水等也必须无菌、无热原、澄明度合格。 由于不耐热，必须保证在无菌条件下进行生产，即过程的无菌控制。 要在洁净区域内进行分装。 吸潮问题：青霉素在分装过程中吸潮就会结块和增加重量，造成装量不准确，还会引起分解或变质，因此在生产时必须注意防止吸潮，也就是必须严格控制无菌室的温湿度，在夏天高温高湿的天气里，如何降温除湿保证生产一直是我们粉针生产的难点。另一个防止吸潮的措施是对西林瓶、胶塞严格干燥，紧密轧盖并封蜡。 装量差异问题：粉针分装采用的是容量法。因此被分装药粉的流动性直接影响粉针的装量，而药粉的流动性与粉子颗粒之间存在的作用力（范德华力）粉子的晶型、粒度、粒度分布、吸湿性等密切相关，药粉的流动性一直是我们制剂车间向原料车间反应比较强烈的问题。 实际上，我们的粉针生产主要就是围绕无菌、无热原和洁净进行的。 从以上我们知道粉针生产是非常严格，每个环节、每个材料都要精心处理，不能出现任何问题和疏忽。这也是国际上要求必须贯彻GMP的