第七章细胞信号转导异常与疾病资料.ppt

细胞信号转导异常与疾病;第一节 细胞信号转导系统概述;一、细胞信号转导的基本过程和机制;⒈膜受体;⑵膜受体的作用 ;⒉信号转导蛋白及控制信号转导蛋白活性的方式;⑵通过G蛋白调节;小G蛋白有;⑶通过可逆磷酸化调节;;㈡信号对靶蛋白的调节;跨膜信号 转导通路;二、细胞信号转导系统的调节;在高浓度受体激动剂的长时间作用下，膜受体被内化可致其数量 ，使靶细胞对激动剂的敏感性;⒉受体亲和力的调节;PKC可使表皮生长因子（EGF）受体第654位的苏氨酸残基磷酸化，导致该受体的亲和力;第二节  信号转导异常的原因和机制;一、信号转导异常的原因;㈡理化因素;㈢遗传因素;②功能获得性突变;㈣免疫因素;⒉抗受体抗体的类型;与受体结合后阻断;㈤内环境因素;二、信号转导异常的发生环节; ; 家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia， FH)是20世纪70年代初由Brown和Goldstein报道的第一个受体病。该病是由于低密度脂蛋白（LDL）受体缺陷所致。此后随着研究的进展，越来越多的受体和信号转导蛋白异常与疾病的关系得到阐明。;一、受体、信号转导障碍与疾病;㈠雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征;㈡胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病;遗传性的胰岛素抵抗性糖尿病包括;二、受体、信号转导过度激活与疾病 ;生长激素（GH）是腺垂体分泌的多肽激素，其功能是促进机体生长。GH的分泌受丘脑下部GH释放激素（GHRH）和生长抑素的调节，GHRH与垂体细胞上的受体结合后经激活Gs，导致AC活性升高和cAMP积聚，促进腺垂体分泌GH。在分泌GH过多的垂体腺瘤中，有30%~40%是由于编码Gsα的基因点突变，其特征是Gsα的精氨酸201为半胱氨酸或组氨酸所取代，或谷氨酰胺227为精氨酸或亮氨酸所取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态AC活性升高，cAMP含量增加，垂体细胞生长和分泌活跃。故在这些垂体腺瘤中信号转导障碍的关键环节是Gsα过度激活导致的GHRH和生长抑素对GH分泌调节失衡。GH分泌增多可刺激骨骼过度生长，在成人引起肢端肥大症，在儿童引起巨人症。;三、多个环节的信号转导异常与疾病;⑵受体的改变; 此外，已在脑胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等多种肿瘤组 织中证实有血管内皮细胞生长因子（VEGF）受体、FGF受体以 及PDGF受体的高表达。这些生长因子受体能介导相应生长因子 促进血管生成的作用，在肿瘤的进展过程中也起着重要作用;在肿瘤组织中还发现有某些编码蛋白激酶的癌基因 （如src癌基因）的表达增加，src的产物具有较高的 PTK活性，可催化下游信号转导蛋白的酪氨酸残基磷 酸化，促进细胞异常增殖;现已发现在肿瘤细胞中，如胃肠癌、肝癌及淋巴瘤中 有TGFβⅡ型受体（TβRⅡ）的突变，并在多种肿瘤中 证实有Smad4的失活、突变或缺失;㈡高血压心肌肥厚;①牵拉刺激;③局部体液因子;PKC激活;⒉激活MAPK家族的信号通路;⒊使细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高;牵拉刺激 ;㈢信号转导系统在炎症反应调控中的作用;激活炎细胞的因素有;①激活转录因子NF-κB;②激活多种磷脂酶信号转导通路（如PLC-PKC信号通路、钙信号通路）; 参与炎症反应细胞的细胞膜上又具有上述因子的受体。这些因子与受体结合后，可导致炎细胞的进一步激活和炎症反应的扩大，引起炎症级联反（inflammatory cascade）。;⑵TNF-α受体和IL-1受体介导的炎细胞的信号转导;⒉参与炎症反应的粘附分子及其信号转导通路;整合素;⒊信号转导与炎症的调控;⑵受体水平的抑制物;⑶糖皮质激素（GC）的抗炎作用;㈣其他疾病;很可能是多种基因细微变化的叠加效应; ;第一节 概述;一、应激的概念;二、应激原;应激原的作用; ;一、应激的神经内分泌反应;⒉应激时的基本效应;㈡HPA ;⒉应激时的基本效应;⑵外周效应;④对甲状腺轴（thyroid axis）产生抑制;㈢其他;二、应激的细胞体液反应;㈠热休克蛋白（heat-shock protein，HSP）;⑶可在蛋白质水平起防御、保护作用;表2 各类型热休克蛋白;Δ：分子量非精确值，而是大约量，因天然蛋白质的分子量本身具有一定的变异。 * Grp：葡萄糖调节蛋白（Glucose regulation protein，细胞低糖时降低）。 ☆ HSC70：热休克的同族蛋白（Heat shock cognate）。 ★ Bip：免疫球蛋白重链结合蛋白（Immunoglobulin heavy chains binding protein）。 # TriC：TCP-1环形复合物（Tailless complex polypeptide 1 ring comp