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第十一章 非线性药物动力学;? 线性药物动力学(linear pharmacokinetics): 药物的体内动力学参数不因给药次数、给药剂量的不同而发生变化，药物体内的动态量变规律可以用线性微分方程来描述。 ;苯妥英钠为临床常用抗癫痫药物，主要用于癫痫大发作、局限性发作、精神运动性发作及其它各种发作，对小发作无效。下图为某患者口服不同剂量苯妥英钠血药浓度-时间半对数图，曲线a给药剂量为2.3mg/kg，曲线b给药剂量为4.7mg/kg，两剂量t1/2分别为24h、52.9h。 ;问题： 1．给药剂量增加半衰期延长，是否符合线性动力学规律？ 2．发生这一现象的原因？如何描述苯妥英钠的体内动力学过程？;案例一分析;?非线性药物动力学：一些药物的体内过程，不能用一级速度方程或线性过程表示，存在较明显的非线性过程，而表现出使体内过程呈现与线性动力学不同的药物动力学特征。这种药物动力学特征称??非线性动力学(nonlinear pharmacokinetics)。;? 线性药物动力学与非线性药物动力学比较;? 易出现非线性药物动力学现象的体内过程;二、非线性药物动力学的特点 ;;案例二分析;;下图为乙醇体内消除速率与血药浓度曲线。从图中可以看出：乙醇在体内的代谢速率随浓度增加而加快，当达到一定浓度后，乙醇在体内的代谢速率接近一个定值，且无论其浓度如何增加，乙醇将以约10g/h的速率进行代谢。;案例三分析;四、非线性药物动力学的识别;第二节 非线性药物动力学方程;Michaelis-Menten过程药物消除速率与浓度曲线 ;二、药物Michaelis-Menten动力学过程的特征 ;? 非线性药物动力学过程特征;某一非线性消除药物Km为6mg/L，Vm为2.0mg/L·h，按米曼方程计算得消除速度以及消除速度与血药浓度的比值，如下表： ;案例五分析;某药物在体内为非线性动力学消除。若Km为50 μg·ml-1, Vm为20 μg·ml-1·h-1，V为20 L·kg-1。 （1）如果单次给药10 mg·kg-1，这一剂量药物的消除为几级过程? （2）药物消除50%所需要的时间是多少？ （3）如果单次给药100 mg·kg-1，这一剂量药物的消除为几级过程?;解：(1)静脉注射给药10mg/kg, 则C0=X0/V=10/20=0.5mg/L, 此时C0远小于Km，因此，-dC/dt=Vm/Km*C, 相当于一级动力学消除过程，消除速度常数k= Vm/Km=20/50=0.4h-1 (2)上述情况下，消除掉50%的药物所需的时间即消除半衰期为t1/2=0.693/k=0.693/0.4=1.73h (3) 静脉注射给药100mg/kg, 则C0=X0/V=100/20=5mg/L, 该药物的消除动力学为非线性过程，符合M-M方程， -dC/dt = Vm*C/Km+C 。;第三节 非线性药物动力学参数的计算;由于当t=0时，C=C0，故可求出i为 代入得;（一）以血药浓度变化速率求Km和Vm;Hanes-Woolf 方程 以 对C中作图或回归，直线的斜率为 ，截距为 。;以 对 作图或回归，可根据斜率求出Km，根据截距求出Vm;例题;(μmol·ml-1);以 对 作图得直线，其斜率为 ，截距为 求得截距＝ ＝0.3243min·ml/μmol ∴Vm=3.08μmol/min·ml 斜率＝1.6767＝Km/Vm＝Km/3 ∴Km=5.16μmol/ml;用Hanes-Woolf方程 ;用Eadie-Hofstee方程 ;当浓度很高（CKm）时;（二）分段回归法;将其外推与纵轴相交，可得到截距lnC0*;例题;以1～8h高血药浓度数据进行回归得截距C0=120 μg/ml，斜率Vm=8.76 μg/ml·h； 以低血药浓度数据，对12～24h的lnC-t进行回归，得斜率为-0.299=- ，Km=8.76/0.299=29.3 μg/ml。;二、清除率;高剂量，血药浓度较高时，即CKm时， 即清除率与血药浓度成反比，药物随剂量的增加消除减慢，易出现毒副作用。 低剂量，血药浓度较低时，即CKm时， 即清除率与血药浓度无关，相当于线性药物动力学药物总清除率。;三、生物半衰期;非线性动力学的半衰期与血药浓度大小成正比 高剂量，血药浓度较高时，即CKm时， t1/2 = C / 2Vm 半衰期随血药浓度的增加而延长 低剂量，血药浓度较低时，即CKm时, t1/2 =0.693 Km/V m =