第九章甾体药物课程.pptVIP

甾体激素类药物的化学合成;概 述;甾体激素;甾体药物用途; 甾体激素类药物均具有环戊烷骈多氢菲母核，基本骨架为：; 常用的有氢化可的松、醋酸可的松、醋酸泼尼松等。;结构特点： ① A环3位为羰基、4，5位间为双键，形成共轭体系，标记为：Δ4-3-酮基（又称α、β不饱和酮结构），或写成: Δ4-C3=O； ② C环11位上有羰基或羟基； ③ D环17位上有α- 醇酮基侧链 （ ），并且多数还具α-羟基。 ;二、雄性激素及蛋白同化激素 （1）临床常用的雄性激素为睾丸素（睾酮）的衍生物，如丙酸睾丸素、苯乙酸睾丸素。 （2）常用的蛋白固化激素有苯丙酸诺龙（苯丙酸去甲睾酮）、康力龙、康复龙等。;（1）结构特征（两种激素之共同点）： ① A环3位Δ4-3-酮基（又称α、β不饱和酮结构）； ② D环17位上无侧链，多为羟基。;（三）孕激素 又称黄体素或孕酮，临床上主要为黄???酮、己酸孕酮、安宫黄体酮和甲地孕酮等。 ① A环Δ4-3-酮基（α、β不饱和酮结构）； ② D环17位上有甲基酮，有些具有羟基；;（四）雌激素 临床上常用雌二醇及其各种酯和炔雌醇及其衍生物，以及活性的雌酮、雌三醇等。 ① A环为苯环，3位上有酚羟基，10位无角甲基； ② D环17位上有羟基或羰基，有的还有乙炔基。;;研究历史简况;甾体药物历史;甾体药物发展历史;甾体药物应用并造福人类;从生物提取到人工合成;第二节 甾体药物基本情况;（二）甾体药物行业的领跑者 1、 仙琚制药甾体药物行业领先地位突出 该公司创建于1972年，是国家甾体激素类药物、计划生育药物定点生产厂家、国家火炬计划重点高新技术企业，是原料药和制剂综合生产厂家。目前已成为以甾体医药生产、销售、医疗服务为一体的大型医药企业集团。 ; 仙琚制药的主营业务是甾体原料药的研制、生产与销售。其主要产品分为皮质激素类药物、性激素类药物(妇科及计生用药)和麻醉与肌松类药物三大类，也就是我们通常所说的避孕药和麻醉药。 就甾体药物原料药的一大类别——皮质激素原料药而言，该公司的市场份额仅次于天津天药药业股份有限公司居第二位。从单个产品而言，该公司大部分主导产品的市场占有率居业内第一或第二的位置，并且多年来保持稳定。 　　我国甾体药物行业竞争格局比较稳定，随着国际医药市场原料药生产向我国的逐步转移以及我国国民医疗保障水平的不断提高，对甾体激素药物的需求呈刚性快速增长，整个行业的盈利能力呈现稳定增长态势。 ;2、河南利华制药有限公司 河南利华制药有限公司设立于1994年，地处世界历史文化名城——中国安阳市，是甾体激素原料药及其中间体的最大生产厂家之一。公司主要生产泼尼松龙、泼尼松、可的松和倍他米松等四大系列的20多个品种;甾体药物合成原料沿革;薯芋皂素;薯蓣皂素简介;薯芋皂试经过发酵生物降解及化学合成，可以得到双烯双酮化合物，几乎所有的甾体激素都可以以它为中间体来合成，如下图所示。;剑麻皂素简介;甾体皮质激素类代表药物;氢化可的松的生产工艺 ;化学名：11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮（11β，17α，21-trihydroxypregn-4ene-3,20-dione） ;性质;药理性质;制备;生产工艺路线;生产工艺路线;薯芋皂素;将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐内，195～200℃，反应50min，反应毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐水冷却至5℃以下，投入预先配制的氧化剂（由铬酐、醋酸钠和水组成），急剧升温，在60～70℃保温反应20min，加热到90～95℃，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再加乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得双烯醇酮醋酸酯精品。;双烯醇酮醋酸酯;环氧黄体酮;加入双烯醇酮醋酸酯和甲醇反应罐，通氮气，搅拌下滴加20%氢氧化钠液，30℃反应，降温到22±2℃，慢慢加入过氧化氢，控制温度30℃以下，加毕，反应8h，当环氧化物熔点在184℃以上时，即为反应终点，静置、析出。用焦亚硫酸中和反应液到pH 7～8，加入预先配制的异丙醇铝，加热回流1.5h，冷却到100℃以下，加入氢氧化钠液，用乙醇精制，甩滤、将滤饼过筛、粉碎、干燥得环氧黄体酮。;Oppenauer 氧化;环氧黄体酮;将氢溴酸预冷到15℃，加入环氧黄体酮，温度不超过24～26℃，反应1.5h，将反应物倾入水中，静置过滤，得16β-溴-17α羟基黄体酮，使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及镍，通入氢气，于34～36℃滴加醋酸铵-吡啶溶液，继续反应直到除尽溴，停止通氢气，加热到65～68℃保温15min，过滤，冷却，加水稀释，析出沉淀，过