药物化学-抗生素重点.ppt

第十九章抗生素Antibiotics2概述1.抗生素定义2.抗生素特点3.抗生素作用4.抗生素作用机制5.抗生素分类3概述1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。2、特点：由生物体产生或人工合成低浓度有机物质对他种生物体有抑制作用Antibiotics43、作用抗菌：真菌、细菌抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）治疗阿米巴痢疾心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生刺激植物生长：赤霉素概述54、作用机制抑制细菌细胞壁作用机制概述65、分类按抗生素的化学结构概述7第一节β-内酰胺类抗生素(β-LactamAntibiotics)8发现第一个用于临床的抗生素由青霉菌的培养液中分离而得青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。A.Flemingβ-内酰胺类抗生素(β-LactamAntibiotics)9β-内酰胺类抗生素(β-LactamAntibiotics)结构确认英国女科学家霍吉肯（DorothyHodgkin）用X-射线方法确证青霉素等的分子结构获得1964年诺贝尔化学奖其发现为通过修饰天然产物和全合成改进的抗生素奠定了基础。10β-内酰胺类抗生素(β-LactamAntibiotics)发展青霉素开创抗生素药物新纪元1940s-1960s天然抗生素开发高潮，许多至今使用1960s开始开发更具优势的半合成抗生素11β-内酰胺抗生素的结构特征指分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环发挥生物活性的必需基团-和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用抑制细菌细胞壁的合成分子张力比较大-使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活12β-内酰胺抗生素的分类经典β-内酰胺抗生素非经典β-内酰胺抗生素13β-内酰胺抗生素的分类经典β-内酰胺抗生素非经典β-内酰胺抗生素14青霉素类Penicillins又名苄青霉素，盘尼西林用发酵的方法进行制备临床上常用其钠盐或钾盐（粉针剂）治疗G+菌感染的首选药物天然青霉素NaturalPenicillins15NaturalPenicillins青霉素类Penicillins16青霉素G的结构特征氢化噻唑环β-内酰胺环2位羧基6-位酰胺侧链结构组成17青霉素G的结构特征立体化学母核由β-内酰胺环与氢化噻唑环并合而成稠合环不共平面沿着C-5和N-1轴折叠母核三个手性中心2S、5R、6R活性必须RRS18青霉素G的结构特征结构特点母核β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成二个环的张力都比较大环中羰基和氮的孤对电子不能共轭易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂191对强酸不稳定，发生裂解2对稀酸不稳定，发生重排3碱性或酶，水解4生产、贮存、使用过程，开环聚合青霉素G的化学性质青霉素分子结构不稳定20对强酸不稳定，发生裂解青霉素G的化学性质21对稀酸不稳定，发生重排青霉素G的化学性质22对强酸不稳定，发生重排青霉素G的化学性质对稀酸不稳定，发生重排23对碱不稳定，水解青霉素G的化学性质24对β-内酰胺酶不稳定，水解青霉素G的化学性质25生产、贮存、使用过程，开环聚合青霉素G的化学性质引入杂质青霉噻唑等高聚物内源性过敏原聚合程度越高，过敏反应越强严重时会导致死亡26优点：安全、价廉、疗效确切，临床仍在大量使用缺点：对酸碱不稳定耐药性过敏反应：杂质抗菌谱比较狭窄对G+效果比对G-的效果好青霉素G小结27Semi-syntheticAntibiotics不耐酸耐酸的青霉素不耐酶耐酶的青霉素窄谱广谱的青霉素耐酸耐酶广谱282、Semi-syntheticAntibiotics耐酸的半合成青霉素耐酶的半合成青霉素广谱的半合成青霉素29耐酸青霉素：6位酰胺侧链α位碳原子有吸电性取代基引入电负性的O，诱导效应，阻碍羰基电子向β-内酰胺环转移增加对酸的稳定性，Designprincipleofacid-resistantPenicillins青霉素V可口服30Designprincipleofenzyme-resistantPenicillins青霉素产生耐药性的原因之一是细菌产生的β-内酰胺酶使青霉素发生分解而失效。通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心作用，同时可以限制侧链的单键旋转，迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性保护了分子中的β-内酰胺环。31耐酶：侧链引入空间位阻较大基团甲氧西林：有较大空间位阻，阻碍化合物与酶活性中心结合萘夫西林：Designprincipleofenzyme-resistantPenicillins32Designprincipleo