蛋白质折叠与错误折叠及分子病解决方案.pptVIP

Part 1 Part 1 Part 2 Part 3 Part 4 * Part 2 Part 1 Part 2 Part 3 Part 4 * Part 3 Part 1 Part 2 Part 3 Part 4 * Part 4 Part 1 Part 2 Part 3 Part 4 * Part 5 蛋白质折叠 及其错误折叠与分子病的关系 汇报人： 资料整理： 药学院： 目录页 CONTENTS PAGE 1 蛋白质折叠 2 蛋白质错误折叠机制及因素 3 蛋白质错误折叠的致病机理 4 相关疾病介绍及可采取的治疗、预防途径 蛋白质折叠 蛋白质折叠是什么？ 蛋白质折叠( protein folding) 是指多肤链在核蛋白体上合成的同时或合成之后，根据热力学与动力学的原理，或在分子伴侣的辅助下，卷曲形成特定的三维结构或构象的过程。 分子伴侣( molecular chaperone) 有些蛋白质被合成以后，自己不能独立形成自由能最低的立体结构，需要一类蛋白质的帮助，这类参与蛋白质折叠的蛋白质称为分子伴侣。 识别错误，发现哪些蛋白质受到了损失 决定错误能否更正 能 在分子伴侣的帮助下恢复正常结构 否 通过蛋白酶降解后清除 细胞内蛋白质的折叠机制 真核细胞中翻译后质量控制的“Triage Model 原核细胞中翻译后质量控制的“Triage Model 蛋白质错误折叠机制及因素 蛋白质错误折叠机制 蛋白质折叠机制发生障碍，例如错误折叠的蛋白质所暴露的表面不能被分子伴侣或蛋白酶所识别，或形成聚合的速度大于被分子伴侣、蛋白酶识别的速度，则那些未被分子伴侣保护，又未被蛋白酶降解的错误折叠分子，就可能相互聚合，从而引起蛋白质构象病 蛋白质错误折叠的过程 蛋白质错误折叠的因素 蛋白质积聚往往由蛋白质的错误折叠所引起, 而蛋白质构象元件的结构转换是导致蛋白质错误折叠的主要原因。 许多研究表明，在各种神经退性变疾病中各种错误折叠蛋白形成的聚集体有相同的分子形式，一般而言，天然构象主要由α螺旋和无规结构组成，而错误折叠的构象富含β片层结构。 神经退性变脑组织内的聚集物 蛋白质错误折叠的致病机理 蛋白质错误折叠的致病机理 神经退性变疾病的典型特点是选择性的神经元丢失、突触改变和神经元炎症。但不同疾病脑内受累区域不同，而导致临床表现不同。神经元丢失是程序性细胞死亡， 即细胞凋亡(progressed cell death or apoptosis)所致。 目前至少有以下三种假说解释这一现象 （1） 获得性毒性假说 （2） 炎症假说 （3） 功能丧失假说 错误折叠蛋白质的神经退性变机制 获得性毒性假说 假说观点 事实依据 蛋白质的错误折叠和聚集使其获得了神经毒性。直接证据是错误折叠的蛋白质在体外聚集可引起神经元的凋亡。 蛋白质的错误折叠和聚集使其获得了神经毒性。直接证据是错误折叠的蛋白质在体外聚集可引起神经元的凋亡。 获得性毒性假说 此学说关于蛋白质的神经毒性有4种解释 （1）细胞外的聚集有可能通过与细胞特殊受体的相互作用，激活信号传导通道而导致凋亡。 （2）细胞内的聚集引起纤维聚集因子的再生而损害细胞。 （3）Aβ和PrP的神经毒性缘于离子通道形成所引起的膜破裂和去极化，改变了离子动态平衡和细胞信号传导的调节，导致细胞死亡。 （4）是蛋白质的聚集引起超氧负荷（oxidative stress）,通过产生自由基，引起蛋白质和脂质过氧化及细胞内钙浓度增加，线粒体功能障碍，而致细胞死亡。 错误折叠蛋白质的神经毒性机制 炎症假说 假说观点 事实依据 异常的蛋白质聚集物作为一种刺激因子，在脑组织中引起慢性炎症反应，导致神经元死亡和突触改变。 在大多数神经退性变脑组织中有广泛的星形细胞增生，小胶质细胞的激活和炎症反应蛋白的聚集，如补体蛋白、补体抑制剂、蛋白酶、蛋白酶 抑制剂等。离体研究表明错误折叠和聚集的蛋白质能刺激小胶质细胞和星形细胞释放炎性物质。而且，临床治疗也表明用非类固醇抗炎药治疗，可使动物模型和人的AD发病率降低。 功能丧失假说 假说观点 事实依据 神经元的退行性变化是蛋白质正常功能丧失所致 在ALS发现错误折叠的蛋白质能催化有毒的超氧化物阴离子转变成过氧化氢。 另报道Aβ和PrP在体外有超氧化物歧化酶的活性，说明蛋白质和一些有活性的氧化还原作用金属离子之间有异常反应，导致一些活性氧基团的生成而引起神经退性变。 相关疾病介绍及可采取的治疗、预防途径 相关疾病举例 1 2 3 4 GESTION 阿尔茨海默病是导致老年人痴呆的最主要原因。无论是散发性还是家族性遗传性的病例临床表现基本一致。 显微病理基础主要为两个方面，一是神经斑，位于细胞间质，其中央为β淀粉样蛋白异常折叠而形成的沉积物，其间可有神经末梢、周