第四十四章 人工合成抗菌药课件.pptVIP

第四十三章 人工合成抗菌 Artificial synthetic antibacterial drugs 人工合成抗菌药分类 喹诺酮类药物 磺胺类药物 其他合成抗菌药物 第一节 喹诺酮类药物 一 概述 第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1973） 第三代（含“F”） 1990年前上市 诺氟沙星（1979） 培氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星 第四代 曲伐沙星（肝毒，停生产） 莫西沙星 克林沙星 1990年后上市 氟罗沙星 洛美沙星 左氧氟沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星 替马沙星 （可致肾衰、肝脑毒性） 格帕沙星 （心血管毒性） 欧美已撤出市场 二 共同特点 1、抗菌作用 （1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣 原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等） （2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌 药无明显交叉耐药性 （3）PAE较长 2、给药途径广（口服、注射均可） 3、生物利用度较高，通透性较好，体内分布广 4、不良反应较少 三 化学结构与作用关系 母核：4-喹诺酮 （3位均有-COOH） 1. 6位引入氟原子可增强抗菌作用并对金葡菌有抗菌活性，8位引进第二个氟原子，可进一步提高肠道吸收，延长半衰期 R7 Ｒ６ 2. N-1修饰以环丙基团（环丙沙星）或噁嗪基团（氧氟沙星）可扩大抗菌谱，增强对衣原体、支原体及分支杆菌（结核杆菌与麻风杆菌等）的抗菌活性，噁嗪环还可提高水溶性，使药物在体内不被代谢，以原形经尿排泄。 3. 7位引进哌嗪环可提高对金葡菌及绿脓杆菌的抗菌作用（如诺氟沙星），哌嗪环被甲基哌嗪环取代（如培氟沙星），则脂溶性增加，肠道吸收增强，细胞的穿透性提高，半衰期延长。 4.光敏反应(8位):8位引入氟后,会增强药物的光敏反应,如被甲氧基取代,则光敏反应降低. 5.中枢神经系统毒性(7位) 四 抗菌作用（第三代） 1、抑菌谱广 G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、 淋球——强；绿脓（环丙、氧氟） G+菌：金葡、链球——敏感 分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原体、衣原体、立克次体敏感 氟喹诺酮类属于广谱杀菌药 2、机制： （1）抑制细菌DNA回旋酶（G-） （2）抑制细菌拓扑异构酶IV （G+） 干扰DNA复制 （哺乳动物的是拓扑异构酶II，因此不良反应较小） 细菌直径 1~2 ?M DNA分子长度 1000 ?M 后者需要高度扭转、形成超螺旋结构 ?装配在菌体内（回旋酶） DNA回旋酶 A——DNA链断裂与重接 B——能量转换，ATP水解 喹诺酮类靶点 喹诺酮类作用靶点为A亚单位 3、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势 机理 ? 回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力? ? 细胞膜通透性? （通道蛋白的改变或缺失） 菌体内药浓? ? 主动排出机制 五 药动学 吸收：口服吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其 余吸收率80% 分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、 关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟） 达治疗浓度 代谢与排泄：差异较大（见表） 六 临床应用 敏感菌感染 1、泌尿生殖道感染： 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列 腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等——显效 2、肠道感染：细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒 3、呼吸道感染：（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感 染 4 、结核：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药） 5 、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙 6 、其他：骨髓炎、关节感染 五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟） 七 不良反应 1、胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、 腹内 不适（发生率3~5%） 2、中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶 致幻觉和癫痫发作（?0.5%）， 可逆。可能是药物 阻断了GABA的A受体所致 3、过敏反应 药疹、红斑、光