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第一章 绪论 （Introduction） 五、药物化学的基本概念、基本原理 1.先导化合物（Lead Compound） 通过各种方法确定的有某种生物活性的化合物，可能活性低、作用特异性低、毒性大，不能直接药用， 对其进行化学结构改造，可使之发展为理想的药物. Lead discovery 1.天然生物活性物质 2. 基于临床副作用观察产生先导物 3. 基于生物转化发现先导物 4. 药物合成的中间体作为先导物 5. 组合化学的方法产生先导物 6. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 7.反义核苷酸技术 天然生物活性物质作为先导物 动物毒素 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶?抗栓药 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂?心血管药物 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂?心血管药物 2.生物电子等排原理 在元素周期表中，同一族的元素，最外层电子数相同，性质也相似，被称为电子等排体。 后将这一定义扩大为：凡原子、离子或基团的外层电子数相同（同价），或分子大小、分子形状（包括键角、杂化度）、构象、电荷分布、脂水分配系数、解离常数（pKa）、氢键形成能力等方面存在相似性，这些原子、离子或基团被称为生物电子等排体。 由于生物电子等排体具有相似的理化性质，在具有生物活性的分子中，以一个电子等排体取代另一个，常导致得到的新化合物与母体化合物有相似的或拮抗的生物活性。这一性质在药物化学中的应用，称为生物电子等排原理 经典的生物电子等排体： Ⅰ：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、- NH2、-CH3 Ⅱ：-O-、-S-、-NH-、-CH2- Ⅲ：-N=、-P=、-CH=、-As= Ⅳ： C、 Si、 N+、 P+ Ⅴ：-CH=CH-、-S-S- 非经典的生物电子等排体： 1）基团的倒转，如酯基的转变 2）极性相似基团的置换，如羰基和磺酰基 3）半径相似，如-F和-H 4）开链成环 3.前药原理 某些药物的毒性大、选择性差、吸收差或具有不便于应用的理化性质，可以用化学方法对原药进行结构修饰，得到体外无活性或活性较低的化合物，修饰后得到的化合物进入体内后经水解或酶解作用,释放出有效的原药而发挥作用，即前药原理。 结构修饰前的药物称为原药（Parent—drug） 活性 结构修饰后的药物称为前药（Prodrug）——无活性 原药 前药 4.前药（prodrug） 泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 特指将活性药物（原药）与某种无毒性化合物（或称暂时转运基团）共价连接，生成的新化学实体。 环磷酰胺 生物前体（bioprecursor）： 维生素D3、环磷酰胺、奥美拉唑 载体连接前药（carrier-linked prodrug）： 扑炎痛、氟奋乃静庚酸酯、无味氯霉素 前药的特征 原药与载体一般以共价键连接 前药可在体内断裂形成原药，为生物可逆性药物 前药应无活性或活性低于原药 前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度。 5.结构修饰(前药设计) 保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作一定的化学结构变化称为化学结构修饰。 修饰后的药物进入体内后转化为原药。 结构修饰可以改善药物的某些缺陷，提高药物的生物利用度。结构修饰又称为前药设计。 结构修饰主要包括: 成盐修饰 成酯修饰 成酰胺修饰 醚化修饰 开环修饰 环化修饰 结构修饰 (前药修饰) 的作用： (1)改善吸收 (2)增加稳定性 (3)增加水溶性 (4)延长作用时间 (5)降低毒性和副作用 (6)消除不良味觉 (7)使药物在特定部位发挥作用 (8)配伍增效 6.拼合原理 把两种产生同样药理作用的不同类型的结构拼合在一起，使得药理作用增强，不良反应下降。 把两种产生不同药理作用的不同类型的化合物拼合在一起，可以产生几种药理作用，扩大药理作用范围或产生协同药理作用或降低毒副作用。 扑炎痛（Asprin + Paracetamol） 7.孪药（Twin Drug) 协同孪药 双效作用孪药 8.软药（Soft drug）： 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物 简单的一步代谢反应，生物半衰期短。 设计软药的目的: 希望药物起