羟甲基戊二酸辅酶A(HMG-CoA)课件.pptVIP

羟甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的药代动力学 HMG-CoA 亲脂性 CYP450 抑制剂存在时浓度增加 辛伐他汀 是 3A4/2D6 是 洛伐他汀 是 3A4 是 普伐他汀 否 无 否 阿伐他汀 是 3A4 是 西立伐他汀 是 3A4/2C8 是 氟伐他汀 是 2C9 是 红霉素+洛伐他汀→多器官毒性 73岁男性使用洛伐他汀20mg/日7年被给予6疗程红霉素（2周内9g）用于预防亚急性细菌性心内膜炎（镶齿冠、补牙） 最后1剂红霉素后1日：周身肌肉无力，食欲减退，恶心，呕吐 Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205. 红霉素+洛伐他汀→多器官毒性（续） 最后1剂红霉素4日后以主诉肌肉无力和腹胀入急诊室 产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消息？他的总胆固醇为113mg/dl） 他在加强监护病房（ICU）中度过了10天，但幸存下来 Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205. 食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改 临床试验中，6%使用辛伐他汀80mg/日+胺碘酮的病人报告肌病（抑制CYP2D6？） 当戊脉安与辛伐他汀20-80mg/日联合使用时，肌病的风险增加10倍（但风险小于1%) CYP3A4强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌病的风险 食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改 避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制剂，红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（1升/日） 避免剂量高于10mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸 避免剂量高于20mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它CYP2D6抑制剂？硫氮酮？） 硫氮酮+洛伐他汀：数量级的高度可变性 在一项4种方法的随机交叉研究中，10位健康的受试者使用： 20mg洛伐他汀或普伐他汀单独使用 每种史达丁类药在预先使用硫氮酮240mg/日2周后使用 硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积（AUC）增加257%；对普伐他汀无作用 Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369. 硫氮酮+洛伐他汀：数量级的高度可变性 Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369. 洛伐他汀曲线下面积（AUC） 1000 800 600 400 200 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值 药物相互反应错误 A+B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 遗传药理学 患者教育 监控 无不良 药物反应 Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990 药物使用 CYP450系列药物代谢同功酶的人种差异 同功酶 人种差异 CYP2C9 在1-5%的高加索人、2%的非裔美国人或韩国人中活性弱 CYP2C19 缺乏：~20%的亚洲人和2-5%的高加索人 CYP2D6 缺乏：~8%的高加索人、1-3%的非裔美国人、~1%的亚洲人 Levy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD, Eichelbaum M. Metabolic Drug Interaction, Lippincott Williams Wilkins,2000. 人类CYP450同功酶的基因变异 在CYP450系列酶中已发现大量遗传上变异的等位基因 CYP1A2 = 7个等位基因 CYP2C = 14个等位基因 CYP2D6 = 70个等位基因 CYP3A4 = 4个等位基因 大部分变异的等位基因在药物代谢中的功能未知 MacLeod SL et al. Clin Chem Lab Med 2000;38:883-887 CYP2D6代谢途径对辛伐他汀安全性的影响 CYP2D6途径具有多态性 无有功能的酶 5-10%高加索人 1-2%非裔美国人 抑制剂包括 奎尼丁 氟西汀/帕罗西汀 乙胺磺呋酮 苯海拉明 利托那韦 特比萘芬 Mulder AB et al. Clin Pharmacol 2001;70:546-51 N = 88 100 75 50 25 0 野生型/ 野生型 野生型/ 突变型 突变型/ 突变型 17% 46% 80% 苯海拉明↓万拉法新在快代谢型个体而非慢代谢型个体中的代谢 9位快代谢型（EM）受试者和6位慢代谢型（PM）受试者给予万拉法新18.75mg同时使用或不使用苯海拉明50mg（每人一日两次、使