蛋白质药物的PEG化学修饰课件.pptVIP

蛋白质药物的PEG化学修饰胡 涛 中国科学院过程工程研究所 生化工程国家重点实验室 1.迅速被体内酶降解 2.肾小球过滤清除 3.抗原－抗体反应 4.溶解度差导致沉淀 蛋白质药物在使用中出现的问题 体外聚乙二醇修饰（PEG化） (1)增大药物分子量，避免被肾小球过滤 (2)阻碍蛋白酶的降解作用 (3)屏蔽药物的免疫位点 (4)增加药物在体液中的溶解度 (5)与药物间的化学键在体内随时间水解，缓慢释放药物 + 蛋白或多肽 偶联物 聚乙二醇 CH3(-O-CH-CH)n-OH 生物医药 生物能源 生物材料 生物化学品 其它产品 生化工程（生物化学工程，Biochemical Engineering） 目 录 PEG修饰的国内外研究进展 PEG修饰剂的研发 PEG修饰方法 PEG修饰工艺的优化 PEG修饰产物的质量控制 一、PEG修饰的国内外研究进展 国际上PEG修饰技术的研究进展 美国Rutgers大学Davis教授70年代的工作 甲氧基PEG的应用 美国Enzon公司 美国最早从事PEG修饰蛋白质药物的公司 美国Shearwaters公司 各种PEG修饰剂的生产商 美国罗氏、先灵宝雅、安进 PEG药物：PEG-INF，PEG-G-CSF 其它：辉瑞、默克、葛兰素史克、施贵宝。。。 国内PEG修饰技术的研究进展 国家863重大机密项目：人工血液代用品的研制，1997-2000 中国科学院重点项目：血液代用品和血液净化，2001-2005 国家重大科技专项课题《创新药物和中药现代化》：长效基因工程蛋白质和多肽制剂关键技术，2002-2005 国家863重点项目课题：核酸和多肽的修饰和剂型化技术，2007-2010 PEG修饰血红蛋白：I 期临床 （中科院过程所、凯正公司） PEG修饰G-CSF：III 期临床 （格兰百克） 修饰粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF） 延长半衰期 修饰人肿瘤坏死因子 消除副作用 修饰白介素I受体拮抗剂（rhIL-1Ra） 延长半衰期 修饰牛胰核糖核酸酶（RNase） 提高抗肿瘤活性 修饰超氧化物歧化酶（SOD） 提高半衰期 修饰天冬酰氨酶（Aspartase） 克服免疫原性 提高半衰期 修饰人干扰素（IFN） 提高半衰期 修饰血红蛋白（Hb） 血液代用品 修饰胰岛素 提高半衰期 我国在PEG修饰蛋白质方面的一些工作 二、PEG修饰剂的研发 Sc-PEG 专利分析 以PEG-OH为原料的必然途径 CH3OCH2CH2(OCH2CH2)nOH + 光气 + NHS CH3OCH2CH2(OCH2CH2)nO-C-O-N + NH2——G-CSF CH3OCH2CH2(OCH2CH2)nO-C-NH——G-CSF O 单链修饰： (SC-PEG) Roche公司的长效干扰素产品专利分析 同样是以PEG-OH为原料的必然途径 双链修饰： 新的修饰策略 采用新方法制备新的修饰剂 以PEG-COOH（CM-PEG)为原料的必然途径，已获专利 CH3(OCH2CH2)nOCH2CH2OH CH3(OCH2CH2)nO-CH2C-O-N + NH2——G-CSF 单链修饰： CH3(OCH2CH2)nOCH2COOH CH3(OCH2CH2)nO-CH2C-NH——G-CSF O (CM-PEG) 我们的策略 以PEG-COOH为原料的必然途径 CH3(OCH2CH2)nO-CH2C-NH O O O 双链修饰： CH3(OCH2CH2)nOCH2COOH + Lysine O CH3(OCH2CH2)nO-CH2C-NH- O (CH2)3 CH2 CH-C-O-N + NH2——IFN CH3(OCH2CH2)nO-CH2C-NH O O CH3(OCH2CH2)nO-CH2C-NH- O (CH2)3 CH2 CH-C-NH ——IFN 1、PEG修饰剂的批量制备取得了成功 取 得 的 主 要 进 展 分枝型 ZL5 分叉(长尾)型 ZL8 可逆型 Z4 不可逆型 200410029577.1 Z2 异端基双官能团 200410029577.1 聚乙二醇修饰剂产品 产品号 末端基团 分子量 包装（g） 价格（￥） mPEG-OH5 -OH 5K 100 10 3500 700 mPEG-OH10 -OH 10K 100 10 7000 1400 mPEG-OH20 -OH 20K 100 10 7000 1400 mPEG-COOH5