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第二章　中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs 人民卫生出版社 第二章　中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs 第五节 镇痛药 Analgesics 疼痛概述 疼痛：多种疾病的常见症状之一。 分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。 病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。 是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioid agents）。 镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic analgesics）。 镇 痛 药 镇痛药的分类 按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。 按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动－拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。 受体的激动和拮抗 受体激动剂为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物－受体复合物并激活受体产生效应。 受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。 阿片受体分型及其效应 m、k、d、? m ：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾 k ：镇痛、镇静，略烦躁 d ：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快 ? ：致幻，扩瞳，烦躁不安 阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药 拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。 具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。 9 阿片受体的兴奋效应 ? 脊髓以上水平 ++ 缩小 减少 ++ ++ ++ ? 脊髓水平 ++ 缩小 减少 ++ ++ ++ ? 脊髓水平 + - - - + 烦躁不安+ ? - - 散大 - - 致幻 烦躁不安++ 一、吗啡及其衍生物 罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。 1、吗啡 阿片成分 吗 啡 10 % 可待因 0.5 % 蒂巴因 0.2 % 罂粟碱 1.0 % 那可丁 6.0 % 1806年提取分离得到纯品吗啡，1925年阐明化学结构，1952年人工全合成成功并应用于临床。 天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。 B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。 吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。 吗啡的缺点： 作用过于广泛 成瘾性 严重的副作用(呼吸抑制) 20世纪30年代，开始对吗啡进行结构修饰 14 2、吗啡半合成衍生物 （1） C3-OH的改造 可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。 可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。 可待因为弱m激动剂，镇咳作用为吗啡的1/4，镇痛作用为吗啡的1/7，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。 可待因（ Codeine ） C6-OH的改造 17 羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及纳曲酮（Naltrexone）为阿片受体的纯拮抗剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以用作研究阿片受体的工具药。 （2） 7，8位双键的改造 18 将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是N-β- 苯乙基去甲吗啡（ N-β- phenylthylnormophine），镇痛作用比吗啡强14倍左右。 将吗啡的N-CH3 用烯丙基取代，得到烯丙吗啡（Nalorphine），具有激动-拮抗双重作用，作为拮抗剂可以拮抗吗啡的全部生理作用，单独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。 （3）17位结构修饰 （4）6、14桥和7位取代基的改造 埃托啡，镇痛效力很强，但治疗指数低，副作用大 双氢埃托啡，副作用较小 丁丙诺非，长效拮抗性镇痛药，未见成瘾性和明显副作用，是缓解癌症或术后疼痛的理想药物。 烯丙基、环丙甲基替换，既有镇痛作用又有拮抗作用 天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。 吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相