中枢神经系统药理概论-欢迎访问牡丹江医学院主页要点.ppt

抗帕金森病药 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又称震颤麻痹（paralysis agitants）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。 原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。 主要症状： 静止性震颤 肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、 姿势与步态）。 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活 不能自理,甚至卧床不起。 病因学说： 多巴胺（DA）学说（公认） 兴奋性神经毒性学说 氧自由基学说 线粒体功能障碍学说 病变部位及发病机制 基底神经节 黑质纹状体DA能神 经元变性坏死 DA（5—HT、 GABA） 维持机体正常运动功能 锥体外系 相互调节、动态平衡→ DA↓ Ach↑ 锥体外系反应（震颤麻痹） DA↑ Ach ↓ 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病 Ach（包括组胺能神经） （—） （+） 根据以上发病机制，提出PD治疗思路 增强中枢DA神经功能 阻断中枢胆碱受体 除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。 治疗帕金森病 研究进展 1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。 2、内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由苦，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。 MPTP MPP+（神经毒性） 致DA神经变性坏死 且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。 MAO-B DA O2-，·OH 加重震颤麻痹症状 MAO-B · · 新的治疗思路 以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。 一、左旋多巴及其增效剂 左旋多巴（L-dopa) 药理作用与机制 左旋多巴对大多数 PD具有显著疗效。起病初期用药疗效更为 显著，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠 症状改善，能关心周围环境，思维清晰敏 捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质 量明显提高。 特点 ①奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改 善，1~6个月后获得最大疗效。 ②对轻症及年轻患者疗效好，对重症及 年老患者疗效差。 机制 L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。 体内过程 口服后主要在小肠经主动转 运系统而迅速吸收。进入中枢量不到1%， 99%在外周经脱羧换化为DA是引起不良反 应的主要原因。因此，提出与外周多巴脱 羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应， 还可减少左旋多巴的用量。 临床应用 1．帕金森病治疗 广泛用于各种类型PD病人，运动障碍症状不明显者一般不用。对抗精神病药物所致锥体外系症状无效。病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。 2．肝昏迷辅助治疗 肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺（伪递质）防障正常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。 鱼 不良反应 大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。 1．胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。