第3章血液毒理要点.ppt

第 3 章 药物对血液系统的毒性作用 Haematotoxicology 是研究外来物质(药物）对血细胞有形成分、造血器官所致有害作用、作用机制及实验治疗的一个毒理学分支 氯霉素常可引起粒性白细胞减少 苯可致再生障碍性贫血砷化氢、磷化氢可致溶血性贫血；亚硝酸盐类和苯胺类化合物均可产生高铁血红蛋白症。 血液是一种流体组织，充满于心血管系统中，在心脏的推动下不断循环流动，运输各种物质。 营养成份 代谢产物 外来物质 药物 药物可影响血液的形成与功能, 即致血液毒性(hematotoxicity)。 1 影响红细胞携氧功能 2 影响各细胞的生成功能 间接影响骨髓、免疫、心、肺功能 第1节 血液的组成及血细胞发生  一 血液的组成及血细胞结构 血液由血浆(plasma)和血细胞(blood cell)组成。 1 L血浆中: 900～910 g水（90%～91%） 65～85 g蛋白质（6.5%～8.5% ） 20 g低分子物质(2%). 血 液 血浆 血细胞 水 溶质 电解质 气体 其它有机物 血浆蛋白 白蛋白 球蛋白 纤维蛋白原 红细胞 白细胞 血小板 红细胞(erythrocytes, red blood cells,RBC) 白细胞(leukocytes, white blood cells,WBC) 血小板(platelets,thrombocytes) 扫描电镜图 红细胞(erythrocytes, red blood cells,RBC) 白细胞 血小板 二 血细胞的发生 （一）部位 在个体发育中，造血器官有一变迁程序 在胚胎发育的早期：卵黄囊 胚胎第二个月开始：肝、脾 胚胎第五个月以后：骨髓 婴儿出生时：骨髓 但在造血需要增加时，肝、脾可再参与造血以补充骨髓功能的不足 儿童到4岁以后，骨髓腔的增长速度已超过了造血组织增长的速度，脂肪细胞逐步填充多余的骨髓腔。 到18岁左右，只有脊椎骨、肋骨、胸骨、颅骨和长骨近端骨骺处才有造血骨髓，但造血组织的总量已很充裕。 成年人如果出现骨髓外造血，已无代偿的意义，而是造血功能紊乱的表现。 造血过程是各类血细胞的发育、成熟的过程，是一个连续而又区分为阶段的过程。 第1阶段：造血干细胞（hemopietic stem cells）自我复制（self renewal）：保持本身数量稳定，分化成各系定向祖细胞（committed progenitors）。 第2阶段：定向祖细胞阶段：进一步分化方向已经限定，可以区分为：红系祖细胞，即红系集落形成细胞（CFU-E），粒-单核系祖细胞（CFU-GM），巨核系祖细胞（ CFU-MK）和 TB淋巴系祖细胞（CFU-TB） 第3阶段：前体细胞（precursors）阶段 ：造血细胞已经发育成为形态上可以辨认的各系幼稚细胞，然后释放进入血液循环。 （二） 一般过程 造血干细胞 髓性造血干细胞 淋巴性造血干细胞 红细胞系造血祖细胞 粒细胞单核细胞系造血祖细胞 巨噬细胞系造血祖细胞 原红细胞 幼红细胞（早中晚） 网织红细胞 红细胞 原粒细胞 原单核细胞 早幼粒细胞 B N E 幼单核细胞 单核细胞 原巨核细胞 幼巨核细胞 巨核细胞 血小板 B细胞 T细胞 血细胞发生过程中的形态演变 1.胞体由大到小,巨核细胞由小到大 2.胞核由大到小;红细胞核最后消失；粒细胞核变成杆状到分叶;巨核细胞核由小变大到分叶;核着色由浅到深。 3.胞质量由少渐多,嗜碱性渐变弱(除淋巴细胞和单核细胞),出现特殊物质。 4.细胞分裂能力从有到无(淋巴细胞除外)。 第2节 对红细胞的直接毒性作用 竞争性抑制与血红蛋白与氧气结合 药源性贫血 药源性溶血 一 化学源性低氧症(chemical induced hypoxia) 低氧指外周组织的氧气供应降低。与药物相关的 1 高铁血红蛋白血症（methemoglobinemia) 血红素2价铁还原成3 价铁 高价铁的血红素呈现绿棕色 非那西丁Phenacetin 解热镇痛 伯氨喹Primaquine抗疟机制还不完全清楚，可能与干扰DNA的合成有关 伯氨喹在体内代谢为具有较强氧化性能的喹啉醌衍生物，将红细胞内的还原型谷胱甘肽（GSH）转变为氧化型谷胱甘肽（GSSH），当后者还原时，需要消耗还原型辅酶Ⅱ（NADPH）。 由于疟原虫红外期在肝实质细胞内发育本已消耗辅酶Ⅱ（NADP），而伯氨喹的作用又干扰辅酶Ⅱ的还原过程，使辅酶 Ⅱ减少，严重地破坏疟原虫的糖代谢及氧化过程。 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者服用本品可发生急性溶血型贫血，或引起高铁血红蛋白过多症，出现紫绀、胸闷等症状， 亚甲蓝1~2mg/kg作静脉注射，能迅速改善症状。 2 低动力学低氧症 亚硝酸或硝酸类： 硝普钠（Sodium Ni