药物化学解热镇痛药概念.ppt

解热镇痛药 1 体内前列腺素类物质的代谢过程 解热镇痛药与非甾体抗炎药是通过抑制花生四烯酸环氧合酶、阻断前列腺素的生物合成而达到消炎、解热、镇痛作用的 。 2 解热镇痛药 解热镇痛药能使发热病人的体温降至正常，并能缓解疼痛。 其解热机制是选择性地抑制了中枢花生四烯酸环氧酶的活性，阻断或减少了前列腺素在丘脑下部的生物合成。 其镇痛机制主要是抑制受损伤或发炎组织细胞内前列腺素的合成，从而减低疼痛。 除苯胺类外都有抗炎作用。 3 解热镇痛药与吗啡类镇痛药的区别 解热镇痛药作用部位主要是在外周，只对头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等慢性钝痛有良好的作用，而对创伤性剧痛和内脏绞痛等急性锐痛几乎无效，而且这类药物不易产生耐受性及成癔性。因此这类药物不能代替吗啡类药物使用。 解热镇痛药按化学结构类型可分为两类：水杨酸类和乙酰苯胺类。 4 一、水杨酸类 237 水杨酸从化学结构上来讲叫邻羟基苯甲酸，由于酸性比较强，对胃肠道有严重的副作用。用醋酸酐对水杨酸的酚羟基进行酰化，得到了乙酰水杨酸，它在体内抑制环氧合酶，抑制胃粘膜前列腺素的生物合成，会引起溃疡和胃出血。 5 乙酰水杨酸的修饰 （与碱性氨基酸成盐 ） 237 赖氨酸（L-2,6-二氨基已酸）和乙酰水杨酸形成赖氨匹林，其水溶性增大，可供注射，避免了胃肠道的反应，赖氨酸也是体内必须的氨基酸。 赖氨匹林 6 乙酰水杨酸的修饰 （对酸成盐 ）237 两分子水杨酸与铝形成盐，生成阿斯匹林铝，它在胃里几乎不分解，到了小肠后，经过水解生成2分子阿斯匹林，减少了对胃的刺激作用。 阿斯匹林铝 7 乙酰水杨酸的修饰 （进行酰胺修饰 ）236 把水杨酸的羧酸酰化，形成水杨酰胺，继而把它变成乙氧苯酰胺，由于酰胺的稳定性比较好，所以对胃没有刺激作用，水解以后产生水杨酸发生作用，镇痛作用是水杨酸的7倍，对胃肠道的刺激作用减少。 水杨酰胺 乙氧苯酰胺 8 乙酰水杨酸的修饰 （成酯修饰 ） 拼合原理：把两分子有活性的物质拼合在一起来进行修饰。 贝诺酯 237 双水杨酸酯 236 9 乙酰水杨酸的修饰 （苯环上引入一个卤代苯环） 二氟尼柳的消炎作用比阿斯匹林要强4倍，作用时间可达12个小时，对胃肠道的刺激也比较小，可以用于一些关节痛，对手术后的疼痛和癌症的疼痛有比较好的作用 。 二氟尼柳 10 阿司匹林 （Aspirin） 237 化学名：2-乙酰氧基苯甲酸 11 阿司匹林的水解 含有一个羧基，所以他的水溶液显酸性，在碱和加热情况下水解加快，水解产物有水杨酸和醋酸，有醋酸臭。 12 阿司匹林的合成 238 水杨酸、醋酐在硫酸加热的情况下，生成乙酰水杨酸和醋酸。 13 阿司匹林的变质 238 在放置的过程中由于水杨酸的酚羟基对位氧化，形成醌，醌与另一分子双羟基的水杨酸再缩合，形成聚合物，这个聚合物由黄色到蓝色，直到黑色，阿司匹林在干燥情况下是稳定的，在潮湿情况下放置一段时间后会变黄，直至变成黑颜色。 14 阿司匹林的水解鉴别 紫肼色 15 苯胺类 239 乙酰苯胺可使高烧病人体温下降，临床上把它叫做退热冰，但毒性很大。在乙酰苯胺的基础上研制了非那西丁（Phenacetin），它是在乙酰苯胺对位引进一个乙氧基，其解热镇痛作用比乙酰苯胺增强，但毒性仍然很大。 非那西丁 乙酰苯胺 16 乙酰氨基酚 239 在乙酰苯胺对位引进一个酚羟基而得到，又叫扑热息痛，1893年上市，它的解热镇痛作用都很好，毒性和副作用相对来说都比较小。 化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺 17 对乙酰氨基酚的稳定性 扑热息痛水溶液的稳定性与溶液的PH值有关，在PH=6时最为稳定，半衰期为21.8年（25℃），即在中性或近中性的条件一下，能在水溶液保持很长的时间，但在酸性及碱性条件下容易水解，水解产物是对氨基酚，对氨基酚不稳定，会进一步发生氧化降解，生成醌亚胺类化合物，溶液会逐渐变成粉红色，棕色，最后变成黑色。保存要注意，不能暴露在空气中间，也不能与碱性物质和它在一起。 药典规定检查对氨基酚含量不超过十万分之五，该杂质可与亚硝酰铁氰化钠试液作用显色，遇三氯化铁试液产生蓝紫色络合物。 18 对乙酰氨基酚在体内的代谢 240 因其结构中有一极性较大的酚羟基，所以有二种结合形式：一种是和葡萄糖醛酸结合（55-75%） ，一种是和硫酯酯（20-24%）；还有一条代谢途径是氨基上的氧化，生成N-羟基，再进一步脱水生成亚胺醌，这一种代谢途径是产生有害的代谢途径。 19 乙酰苯胺、非那西丁、扑热息痛的比较 苯胺类解热镇痛药具有解热的镇痛作用，而没有抗炎作用，而水杨酸类和吡啶烷酮类即有解热镇痛作用，也有抗炎作用。其最主要原因是苯胺类药在中枢神经系统抑制前列腺素的合成，而没