药物制剂的稳定性概念.ppt

药物制剂的稳定性 张烜 北京大学 药剂教研室 药物制剂的稳定性 第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响药物制剂降解的因素 第五节 药物稳定性试验方法 第 一 节 概 述 有效性 安全性 稳定性 可接受性 药物制剂的基本要求 一、研究药物制剂稳定性的意义 一、研究药物制剂稳定性的意义 指制剂中药物的化学稳定性 稳定性 结构变化 药效 安全 ？ 一、研究药物制剂稳定性的意义 制剂生产已进入机械化 生 产 若产品稳定性出现问题 则会造成巨大的损失 一、研究药物制剂稳定性的意义 新药研究 原料药 制剂 稳定性 研究 提供 申报资料 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂稳定性的问题存在于： 各个剂型 制剂之中 溶液状态下，各种反应加速； 注射剂直接注入人体， 若产生有毒性物质， 则影响更大。 液体制剂 以及 注射剂 表现的更为严重 二、药物制剂稳定性研究的范围 物理 化学 生物学 稳 定 性 二、药物制剂稳定性研究的范围 制剂外观的变化， 如液体制剂的色泽、沉降等 药物本身的反应，出现结构的变化 对含量、杂质的影响 制剂受微生物、细菌等的污染，如染菌 物理稳定性 化学稳定性 生物学稳定性 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 研究药物稳定性基本方法和原理的基础 化学动力学 以单位时间内浓度的变化（速度） 作为评价的依据 以确定的反应方程进行描述， 一、反应级数 基 本 方 程 C：反应物浓度 k：反应速度常数 n：反应级数 一、反应级数 零级方程 一级（伪一级）方程 t0.9，降解10%药物所需要的时间 一、反应级数 几个重要的概念 t1/2：半衰期， 反应物消耗一半所需要的时间 描述药物降解速度的重要指标 一、反应级数 t0.9 零级反应 一级反应 二、Arrhenius经验公式 Arrhenius经验公式是描述： 反应速度常数 与 温度 之间的关系 第三节 制剂中药物的化学降解途径 水解? 氧化 常见的降解途径 主要有： 其次： 异构化（光、几何异构化） 聚合 脱羧 一、水解 1、酯类药物 广义酸碱催化水解反应 盐酸普鲁卡因 2、酰胺类药物 氯霉素 青霉素和头孢菌素 巴比妥类 3、其它类药物 酯 生成 酸+醇 酰胺 生成 酸+胺 二、氧化 存在电子得失现象 主要有： 酚类药物 烯醇类药物 含有酚羟基的药物， 肾上腺素、左旋多巴、 吗啡、水杨酸钠 含有烯醇基， 如Vc 三、其它反应 光学异构化 1、异构化 几何异构化 外消旋化作用 左旋、右旋、 消旋 差向异构化 存在多个不对称 碳原子基团 发生异构化 反式和顺式 几何异构化 三、其它反应 聚合 多个分子结合在一起形成复杂分子的过程，一般生成聚合物， 如，氨苄西林 脱羧 脱羧，形成氨基酚 如，氨基水杨酸钠 第四节 影响药物制剂降解的因素 影响药物制剂降解的因素有： 处方因素 外界因素 一、处方因素对药物稳定性的影响和解决方法 处方因素， 制剂中除主药以外所有的添加物 及其所产生的影响。 如：溶液剂中的pH，溶剂，离子强度等。 一、处方因素 对绝大多数药物溶液而言， pH均影响药物的稳定性， 研究寻找出稳定的pH值， 即选择不同的pH进行考察， 找出在该pH下药物溶液最稳定 （一）、pH的影响 一、处方因素 广义酸碱，主要针对缓冲盐， 如：醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐 研究方法同上 （二）、广义酸碱催化的影响 一、处方因素 溶剂，主要针对非水溶剂， 如：乙醇、丙二醇、甘油等 研究方法同上 （三）、溶剂的影响 一、处方因素 离子强度，主要针对电解质、缓冲盐、抗氧剂等盐， 如：氯化钠、醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐 研究方法同上 （四）、离子强度的影响 一、处方因素 赋形剂的种类 赋形剂的规格 （五）、其它赋形剂的影响 二、外界因素对药物制剂稳定性的影响和解决方法 外界因素 温度 光线 空气（氧） 湿度和水分 包装材料 二、外界因素 考察温度对稳定性的影响 （一）、温度的影响 主要考虑何时需要温度： 溶解 乳化 灭菌 保存 二、外界因素 考察光线对稳定性的影响 （二）、光线的影响 主要考虑何时需要见光： 制备 检查 保存 包装 二、外界因素 考察空气（氧）对稳定性的影响 （三）、空气（氧）的影响 主要考虑如何除氧： 溶液 空气 包装 加入适量抗氧剂 二、外界因素 考察金属离子对稳定性的影响 （四）、金属离子（非处方中