胺碘酮应用指南解释.pptVIP

胺碘酮应用指南解读 1. 简史 (1) 胺碘酮(amiodarone AM)于1962年在Belgium(Labqz 1nc) 合成 (2) 60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛 (Vasteseager Metal Acta Cardiol, Belg. 1967:22:483-500) (3) 70年代Rosenbaum把它引入抗心律失常治疗(欧美、南非) (4) 1985年美国FDA通过用于危及生命的VT/VF，也用于AF 2. 早期药理学和药代动力学的认识 80年代已基本认识了它的电生理作用和药代动力学 (1) 延长心肌细胞动作电位，包括旁道，具奎尼丁样作用 (2) 具?－受体阻滞作用 (3) 抑制心肌收缩力低于其他AAD (4) 除抑制SAN、AVN活性外，无其他电生理毒性 (5) 600mg/d，10天后摄取量与排量相等 (6) 脂肪、肌肉含量10－30倍于血浆量 (7) 血浓度与抗心律失常活性无相关性 3. 为何现在要制订应用指南 (1) 90年代后AM使用全球性增长 到1998年占了总的抗心律失常药物处方的24.1％ 其中欧洲占34.5％ 北美占32.8％ 拉丁美洲占73.8％ 亚洲国家占的比例较小 (2) AM使用范围扩大，几乎适用于各种室上速和室速 (3) 其有效性和安全性有了循证医学证据 因此有必要规范它的使用方法、指征 ( Connol ST Circulation 1999: 100:2025-2034) 4. 药动学特征(1) 正确使用AM，必需了解它的药动学 (1) 脂溶性，口服吸收不完全(30%－50%) (2) 被组织广泛摄取，但个体差别甚大 (3) 清除半衰期 静注从血液中消失很快，分布到组织(不是真正的T 1/2) 口服真正的清除半衰期60天以上 药动学特征(2) (4) 达到组织稳态浓度，需有较长的负荷期(达数周以上) (5) 600mg/d－1200mg/d口服负荷1－2周，不一定能见到预 期治疗效果，不代表远期无效 (6) 负荷量越大，起效越快 (7) 血浓度测定并不能预示临床治疗效果 药动学特征(3) (8) AM活性代谢产物去乙基胺碘酮(DEA) 长期应用，DEA血浓度可超过母药 (9) 血浆浓度(AM)超过2.5mg/L，则毒性危险↑ (10) 室速、室上速远期治疗的最佳维持量200－400mg/d 个别病例100mg/d也能有效 (11) AM通过肾脏途径排出很小，肾功能不全者应用安全， AM及DEA不能经透析排出 AM急性电生理作用(离子通道 2) (1) 抑制INa 0.1－7.3μM，IC50 3.6 μM 钠通道从失活状态恢复延迟 使用依赖阻滞 膜电位降低，INa抑制加强(电压依赖阻滞) (2) 抑制ICa-L 1－3 μM 失活态阻滞强于静息态 使用依赖 3H－Nitrendipine证明AM的IC50～0.25 μM (竞争抑制) 6. AM慢性电生理作用(动作电位 1) ① 对房、室、SAN、AVN、浦氏纤维的APD均延长， 相应的REP也延长 ② 慢性口服的I 类作用有较大的分歧意见 以Singh和Gallagher二组学者意见，对Vmax无影响 以Mason等学者意见，Vmax表现使用抑制 一般认为对Vmax无影响，在高组织浓度时Vmax轻 度抑制(↓18%) ③ APD延长的频率依赖与其他III类药物不同 AM表现APD延长，频率依赖呈“钟”形 或随频率增加(0.1－3.3HZ)呈线性延长 Ikr阻滞剂APD呈反转使用依赖 AM慢性电生理作用(离子流 2) AM 80－100mg /kg/d 7天－4周 ① ICa-L 电流密度 ↓ 13－62％ ② Ikr 电流密度 ↓ 61％ ③ Iks 电流密度 ↓ 45％ ④ Ito 电流密度 ↓ 23－44％ ⑤ Ik1 电流密度 ↓ 44％ 因此慢性AM作用突出表现APD延长 8. AM代谢产物DEA作用 (1