TLR4信号转导通路在肿瘤中的作用课题.docVIP

TLR4信号转导通路在肿瘤中的作用 董宇青，陈玮 浙江大学医学院免疫研究所，杭州市，310058 【摘要】慢性炎症与恶性肿瘤密切相关，Toll样受体4(TLR4)在肿瘤中的广泛表达提示其在慢性炎症致瘤机制中发挥重要作用。活化肿瘤细胞TLR4不仅促进肿瘤的生成和转移，而且参与肿瘤的免疫逃逸。另一方面，免疫佐剂又通过激活免疫细胞的TLR4信号产生抗肿瘤免疫。因此，TLR4在肿瘤中起着双刃剑的作用。 【关键词】TLR4；肿瘤；慢性炎症 【中图分类号】R392.9 The Role of Toll-Like Receptor 4 Signaling in Tumor DONG Yuqing, CHEN Wei Institute of Immunology, Medicine College of Zhejiang University, Hangzhou, 310058, China 【Abstract】Chronic inflammation was strong associated with malignant tumor. The expression of TLR4 on a wide variety of tumors suggests that TLR4 may play important roles in carcinogenesis and tumor progress during chronic inflammation. Activation of tumor cell TLR4 not only promotes carcinogenesis and tumor cell metastasis, but also leads to immune evasion of tumor cell. On the other hand, immune adjuvants evoke anti-tumor responses by targeting TLR4 on immune cells. Therefore, TLR4 signaling is a double-edge sword in tumor. 【Key words】TLR4; tumor; chronic inflammation近年来，人们认识到慢性炎症是恶性肿瘤发生发展的重要因素，超过15%的恶性肿瘤与慢性炎症直接相关[1]。多种细菌或病毒感染均可增加肿瘤的发病率，如慢性幽门螺旋杆菌感染与胃癌、乙肝或丙肝病毒感染与肝癌、人类乳突状病毒与子宫颈癌等[2]。此外一些非特发性炎症也可导致恶性肿瘤：慢性炎症性结肠病与结肠癌、子宫内膜异位症与上皮性卵巢癌[3]。然而慢性炎症促进肿瘤生长的机制尚不清楚。 Toll样受体(Toll like receptor，TLR)是新近发现的病原体相关分子模式(pathogen associated molecular patterns，PAMP)识别受体，在病原微生物入侵的早期即启动天然免疫应答，并最终激活获得性免疫应答。最初认为TLRs的表达局限于免疫细胞，然而越来越多证据表明绝大多数恶性肿瘤细胞表达不同的TLRs，提示TLRs在慢性炎症的致瘤机制中发挥重要作用[2]。TLR家族13个成员(TLR1~TLR13)中以TLR4的肿瘤表达谱最为广泛，且表达丰度较高，因而TLR4在肿瘤发生发展中的作用备受关注[4,5]。 1 TLR4的配体及其信号转导通路 TLR4识别的PAMP包括脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)、呼吸道合胞病毒融合蛋白以及小鼠乳腺肿瘤病毒的包膜蛋白等[6]。除了这些微生物来源的外源性配体外，近来还发现多种TLRs内源性配体。这些配体是由损伤或应激的细胞和组织释放的，在正常生理条件下不暴露于机体免疫系统，又被称为损伤相关分子模式(Damage-Associated Molecular Pattern, DAMP)。TLR4的内源性配体包括热休克蛋白(heat shock protein, HSP)60、HSP70、纤维蛋白原、纤维粘连蛋白特有的A结构域(extra domain A)、表面活性蛋白A、硫酸乙酰肝素、透明质酸以及β-防御素2(β-defensin 2)等[5,7]。在肿瘤的发生发展中这些内源性配体起着主要作用：HSPs由坏死细胞释放，广泛存在于肿瘤微环境；纤维蛋白原、纤维粘连蛋白、硫酸乙酰肝素以及透明质酸为肿瘤基质成分，可促进肿瘤生长；表面活性蛋白A表达于肺癌组织；β-防御素2表达于口腔癌[5]。 以LPS为例简述TLR4信号转导通路。在LPS结合蛋白(LPS binding protein, LBP)和CD14的协助下，LPS与TLR4/MD-2受体复合物发生结