药物性肝损害的诊断与治疗要点.ppt

避免使用干扰素的原因：干扰素抑制蛋白质合成，导致白细胞减少；流感样作用加重发热症状；抑制病毒复制不如核苷类；激活潜伏的结核病或使结核病恶化； * 抗炎保肝药是指具有改善肝脏功能、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能等作用的药物。 1. 抗炎类保肝药物 甘草酸类制剂具有类似GC的非特异性抗炎作用而无抑制免疫功能的不良反应，可改善肝功能[41]。目前甘草酸类制剂发展到了第四代，代表药物为异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵肠溶胶囊。药理实验证明，该类药品可针对炎症通路，广泛抑制各种病因介导的相关炎症反应，减轻肝脏的病理损害，改善受损的肝细胞功能。可抑制由炎症刺激诱导的磷脂酶A2/花生四烯酸（PLA2/AA）、NF-κB及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK/AP-1）[42-45]关键炎性反应信号在起始阶段的代谢水平，抑制三条炎症通路相关炎性反应信号的活性，下调炎症通路上游相关促炎性细胞因子，包括TNF-α、IL-8、IL-1β、IL-6、相关趋化因子以及环加氧酶（COX）的表达，阻断炎症通路下游，包括一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）和活性氧（ROS）的生成 [44-47]。具有刺激单核-吞噬细胞系统、诱生IFN-γ并增强NK细胞活性，从而发挥免疫调节功能[48]。还兼具抗过敏、抑制钙离子内流等作用 [49]。临床研究证明，该类药品可改善各类肝炎所致的血清转氨酶升高，有效改善肝生化指标，明显减轻肝脏病理损害[50]，改善受损的肝细胞功能，对慢性肝炎、药物性肝损伤，都有较好的作用（Ⅰ），治疗病毒性肝炎时可与抗病毒制剂联用，治疗AIH也可与免疫抑制药物联用，适用于部分不宜使用GC等免疫抑制[51]（Ⅱ-1、Ⅱ-2）。 2. 修复肝细胞膜类保肝药物 代表药物为多烯磷脂酰胆碱，多元不饱和磷脂胆碱是肝细胞膜的天然成分，可进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞的再生，并将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式。还具有减少氧应激与脂质过氧化，抑制肝细胞凋亡，降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化、防治肝纤维化等功能，从多个方面保护肝细胞免受损害。 3. 解毒类保肝药物 代表药物为还原型谷胱甘肽（GSH）、N-乙酰半胱胺酸（NAC）及硫普罗宁等，分子中含有巯基，可从多方面保护肝细胞[52]。可参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程，可减轻组织损伤，促进修复。GSH能保护肝脏的合成，有解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素。适时补充外源性GSH可以预防、减轻及终止组织细胞的损伤，改变病理生理过程。 NAC能刺激GSH合成，促进解毒以及对氧自由基反应的直接作用，维持细胞内膜性结构的稳定，提高细胞内GSH的生物合成。促进收缩的微循环血管扩张，有效增加血液对组织氧输送和释放，纠正组织缺氧，防止细胞进一步坏死。NAC能保护GSH缺失时的肝损伤，而且能维护缺血一再灌注损伤时肝脏的完整性[53]。 4. 抗氧化类保肝药物 代表药物主要为水飞蓟素类。水飞蓟素对CCl4等毒物引起的各类肝损伤具有不同程度的保护和治疗作用。还能增强细胞核仁内多聚酶A的活性，刺激细胞内的核糖体核糖核酸，增加蛋白质的合成。有研究表明，水飞蓟素可通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对肝星状细胞的激活，从而达到抗纤维化的作用。水飞蓟宾以解毒作用为主，常用于毒蕈中毒所致肝衰竭等[54]。新近研究显示，水飞蓟素同时具有抗病毒作用[55]。 双环醇具有抗脂质过氧化、抗线粒体损伤、促进肝细胞蛋白质合成、抗肝细胞凋亡等多种作用机制。临床可快速降低ALT、AST。研究表明，双环醇可显著抑制CCl3与肝微粒体蛋白质和脂质的共价结合，有效清除自由基，能显著改善CHB及NAFLD患者的肝组织炎症坏死病变[56,57]。 此外，抗纤维化药物特别是中药如扶正化瘀、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸等具有抑制脂质过氧化和氧化应激反应，在一定程度上可以阻止肝脏炎性反应的发生发展[58-61]。 5. 利胆类保肝药物 本类主要有S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊去氧胆酸（UDCA）。SAMe将有助于肝细胞恢复功能，促进肝内淤积胆汁的排泄，从而达到退黄，降酶及减轻症状的作用，多用于伴有肝内胆汁淤积的各种肝病。对于胆汁代谢障碍及淤胆型肝损伤可选用SAMe。UDCA是可促进内源性胆汁酸的代谢，并抑制其重吸收，取代疏水性胆汁酸成为总胆汁酸的主要成分，提高胆汁中胆汁酸和磷脂的含量，改变胆盐成分，从而减轻疏水性胆汁酸的毒性，起到保护肝细胞膜和利胆作用。而牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）是最新的第三代口服胆汁酸，是UDCA与牛磺酸的共轭体，是UDCA的生理活性形式，是一种安