第八章 MHC.docVIP

第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子 学 习 目 的 掌握：MHC的基本概念 经典的HLA-I类和HLA-II类分子的编码基因、分子结构、组织分布 及功能特点 熟悉：MHC的生物学功能 了解：HLA复合体的多基因性和多态性；HLA与临床医学的关系 概念 存在于哺乳动物某对染色体特定区域的紧密连锁的基因群。 其编码产物称为MHC分子或MHC抗原 命名 人MHC 称HLA human leukocyte antigen , 人类白细胞抗原 染色体：HLA基因或HLA基因复合体 细胞：HLA分子/ HLA抗原 基因的编码产物 第一节 MHC结构及其多基因特性 MHC结构复杂，呈多样性。由多基因性和多态性构成 分类： 传统分类：Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类 现在分类： -经典Ⅰ类/Ⅱ类基因 →提呈抗原 →多态性极丰富 -免疫功能相关基因/ 传统Ⅲ类基因 新基因 →调控固有免疫应答 →无多态性或比较有限 分成三类基因区： Ⅰ类基因：经典：B、C、A位点 非典型：E、F、G位点等 Ⅱ类基因：经典：DP、DQ、DR位点 非典型：DN、DM、DO位点等 Ⅲ类基因： C4、C2、B因子、TNF、HSP70等 二、Ⅰ类和Ⅱ类 基因的表达产物－HLA分子 （一） HLA-Ⅰ类分子 组成：重链（ ?链）和?2m 组成 分布：所有有核细胞 含血小板和网织红细胞 表面。　 HLA-Ⅱ类分子 组成：?链和?链 分布：仅分布于淋巴样组织中的各种细胞表面，如专职抗原提呈细胞（APC） 以及活化的T细胞，血管内皮细胞、胸腺上皮细胞等。 HLA-Ⅰ类分子和HLA-Ⅱ类分子表达特点：共显性表达 同源染色体对应座位上两个等位基因皆得到表达 （二） HLA-Ⅰ类分子结构 α链和β2微球蛋白经非共价键连接成的异二聚体 α链由胞外区、跨膜区和胞内区组成，其胞外区又可分为α1，α2，α3三个结构域 抗原结合槽（α1和α2） IgSF （α3和?2-m） 跨膜区 胞质区 HLA-Ⅱ类分子结构 α链、β链以非共价键连接的异二聚体 α链、β链分为胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区各含α1、α2，β1、β2两个结构域 抗原结合槽（α1和β1） IgSF （α2和β2） HLA-I、II类抗原的结构、组织分布和功能特点 HLA抗原类别 分子结构 肽结合结构域 表达特点 组织分布 功能 I类 A、B、C α链45kD β2-m 12kD α1 + α2 共显性 所有有核细胞表面 识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用。 II类 DP、DQ、DR α链35kD β链28kD α1 + β1 共显性 APC，活化的T细胞 识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用。 三、免疫功能相关基因 不显示或仅显示有限的多态性 不参与抗原提呈 在固有免疫和免疫调节中发挥作用 （一）血清补体成份编码基因 （二）抗原加工提呈相关基因 （三）非经典Ⅰ类基因 （四）炎症相关基因 第二节 MHC的多态性 一、多态性 polymorphism ： *一个基因座位上存在多个等位基因 allele 。 *HLA复合体：是人体多态性最丰富的基因系统。 *多态性造成群体中不同个体型别各异。 *群体中各座位等位基因数量的变化。 二、连锁不平衡和单体型 1.连锁不平衡 linkage disequilibrium ： -指分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上几率高于随机出现的频率。 -某些等位基因连锁在一起的几率更多 -单体型（haplotype）指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。HLA单体型作为一个整体由亲代传给子代 HLA基因型（genotype）：分别来源于亲代父亲和母亲的两个单体型构成。 表型（phenotype）：HLA基因型编码产物称表型 单体型在群体中可能呈现较高的频率，比单一座位的HLA基因型别更能显示人种和地理族特有的群体基因结构 检测单体型比分析单一的等位基因频率，有助于从无血缘关系人群中搜寻HLA相匹配的器官移植供者。 第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用 *MHCⅠ、Ⅱ类分子抗原结合槽的差异： -Ⅰ类分子凹槽两端封闭，抗原肽长度8~10个AA -Ⅱ类分子凹槽两端开放，抗原肽长度13~17个AA或更多 一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础 *锚定位：各种天然抗原肽的一级结构中的两个或两个以上与 MHC 分子凹槽相结合的特定部位 *锚定残基 anchor residue ： 锚定位上的氨基酸残基 不同型别MHC分子结合的抗原肽有不同的锚定位和锚定残基 同一型别的MHC分子结合的不同抗原肽的锚定残基相同或相似 二、MHC分子与抗原肽相互作用特点 专一性：不同