NFkb在脊髓损伤中的研究进展.docVIP

NF-kb 在..脊髓损伤中的研究进展 张文艳 成都医学院 临床本科6班 摘要 核转录因子κB（Nuclear factor-kappa B，NF-κB）存在于多种组织细胞中，具有广泛的生物学活性。通过调控多种基因的表达，NF-参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡等多种生物进程。NF-κB／Rel家族;炎症;脊髓损伤 核转录因子（NF-κB）是一类核转录因子，在生物体内各种类型的细胞中普遍存在。NF-κB是一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子。NF—KB是普遍存在于各种真核细胞内的的一种快反应转录因子。几乎存在于脊髓所有的细胞中，主要包括血管内皮细胞、神经元和神经胶质细胞等。脊髓损伤是一种严重威胁人类健康的常见外伤，不单纯是神经纤维的直接机械性损伤，更主要是伤后继发损害不断加重，发展成为不可逆改变。继发性损伤主要的病理机制有以下几个方面：过氧化基团的释放、细胞结构与成分的变化、细胞凋亡与细胞坏死以及细胞因子和生长因子一系列变化[16]核转录因子(NF-KB)信号转导途径在脊髓损伤后炎症细胞、神经元和内皮细胞中的活化，活化的NF-KB主要通过调控靶基因转录生成的产物(如细胞因子、黏附分子和诱生型一氧化氮合酶等)来参与继发损伤的过程[1]。 1.NF-κB的概述 1.1 NF-κB/Rel蛋白家族及结构 NF-κB蛋白家族在哺乳动物细胞中存在5个家族成员，包括p50(NF-κB1)、p52(NF-κB2)、RelA(p65)、RelB、e-Rel。典型的NF-κB是p50和p65的异源二聚体，也是其活性的主要形式 。因这些亚基的N-末端均有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)[2]，故统称为NF-κB/Rel蛋白家族。其RHD内含DNA结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA κB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IκB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-κB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。 1.2 NF-κB 的激活 NF-κB 的激活途径：NF-κB 的激活主要有经典通路、非经典通路和DNA损伤诱导NF-κB激活通路[3]。另外，NF-κB亚基翻译后修饰也影响NF-κB的激活。1.经典通路在对细胞因子的反应中是最重要的，在这一通路中，关键是干扰细胞质中的NF-κB ／IκB复合物[11]；2.非经典通路主要与IKK 有关，导致p52／Rel B和p50／Rel B 二聚体的释放；3.DNA损伤诱导NF-κB激活通路不依赖于IKK复合物。在静息细胞，NF-κB 以复合物的形式存在于细胞质中，保持无活性状态。 NF-κB在急性脊髓损伤继发伤中的作用 由于脊髓损伤后的局部创伤、缺血、低氧等一系列因素导致了IKB的磷酸化，引起NF-KB的活化。NF-KB的表达介导损伤后的中枢神经系统的炎症反应、细胞死亡等[12]。目前来说主要是通过调控转录靶基因产物(如细胞因子、黏附分子、诱生型一氧化氮合酶等)来参与继发损伤的过程。 细胞因子是细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统称，包括白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子和趋化因子等6类。La Rosa等[15] 认为脊髓损伤后炎症反应是继发伤的主要原因，产生典型的细胞因子有TNF-α、IL-1β、IL-6等。细胞因子主要被NF-κB在转录水平调节 ,其活化过程调控主要包括两条途径： ①经细胞外的正反馈途径：NF-κB 活化后，可增强TNF-α和IL-lβ的基因转录，使TNF-α和IL-lβ产生和释放增多，TNF-α和IL-lβ再次激活NF-κB；还可使IL-6和IL-8产生和释放增多，导致最初的炎症信号进一步放大。 ②经细胞内、外的负反馈途径：在细胞内，NF-κB活化后，在启动炎症介质基因转录的同时，抑制蛋白，如Iκ－Bα和P105 以及锌指蛋白A20等抑制其活化的基因的转录亦被上调，这是由于这些基因的启动子均含有NF-κB 反应元件，这将有助于将NF-κB限制在细胞浆，下调细胞核中NF-κB 的活性，从而终止炎症介质的生成。 当NF-κB激活时，胞浆内的IκBα水平可在一定时间后逐渐恢复，这是因为IκBα 基因mRNA 的表达及蛋白质的合成增加。该基因中含有多个NF-κB 结合位点，活化的NF-κB与这些位点结合后，可促使IκBα基因表达上调，说明NF-κB和IκBα 组成了一个互相调节的系统。当胞浆中IκBα的量重新增加