KATP通道开放剂的药理作用和临床运用进展研讨.pptVIP

KATP通道开放剂的药理作用及临床应用研究进展China Pharmacy 2007 Vol 18 No 34:2704-2705  贵州省人民医院ICU 刘兰 背 景 继1983年有学者首先在心肌细胞上发现三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate，ATP)敏感性钾通道(ATP—sensi—tire K+channel，KATP)后，其他研究者又先后在许多组织上发现该通道。KATP通道是～种受细胞内ATP浓度调节的通道，在生理条件下该通道基本处于关闭状态，当细胞内ATP／ADP(二磷酸腺苷，Adenosine diphcdsphate)比值下降时被激活，这就可将细胞代谢状态与膜兴奋性快速协调起来，从而形成一种独特的细胞保护机制引。现就对KATP通道开放剂(ATP—sensitive K+channel openers，KATPCOs)的药理作用及临床应用进展作一简要概述。 1. KATP通道的特点 Katp通道是由4种内向整流钾通道(Kir)和4种磺酰类受体(SUR)--部分亚基组成的八聚体。其中，Kir6 1和Ktr6．2形成Katp的孔，SUR为ATP结合蛋白的“超级家族”，在Katp通道对KatpCOs的敏感性中起必不可少的作用。SUR与不同亚型Kit6．X结合就构成了功能多样的Katp通道复合体。KatpCOs可通过改变ATP结合位点亲和力、变构抑制SUR的结合及作用于二磷酸核苷结合位点等多种方式发挥作用。此外，KatpCOs还可使效应细胞产生“记忆”，使通道保持持续开放状态，并降低其阈值而发挥较强的药理作用。 它们均可与Katp通道上特异位点结合从而激活该通道发挥作用，且其作用可被Katp通道特异性阻滞药格列苯脲所对抗。 2. Katp通道的分类 根据化学结构的不同，KatpCOs大致分为以下7类： (1)氰胍类，如吡那地尔(Pinaeidil)； (2)烟酰胺类，如尼可地尔(Nicorandil)； (3)苯并吡喃类，如克罗卡林(Cromakalim)、EMD52692； (4)硫甲酰胺类，如阿普卡林(Aprikallm)； (5)苯并噻二嗪类．如二氯醇(Diaznxide)、喹乙唑酮(Quinethazone)； (6)嘧啶类，如米诺地尔(Minoxldil)； (7)双氢吡啶类，如尼古地平(Niguldipine)等。 3. KatpCOs的心肌保护作用 3．1 对心肌冠脉循环的影响:Katp通道在冠脉血管平滑肌上分布广泛，KatpCOs可直接激活Katp通道，使平滑肌舒张，从而扩张血管增加冠脉流量。研究发现，尼可地尔等不仅能明显扩张冠脉传输大血管，还可扩张阻力小血管，且对痉挛的血管也有舒张作用，这都有利于增加缺血心肌组织灌注，同时有助于清除局部聚集的代谢产物，减少血管栓塞等意外的发生。 3．2 对心肌缺血预适应(IPC)的影响:但KATP通道是已知产生IPC诸因素作用的靶部位，在后及再灌注时．心肌细胞的KATP通道持续开放，用KATP通道阻滞药格列苯脲可取消IPC的心肌保护作用. 3．3 对心肌顿抑的影响:在多种心肌顿抑实验模型中，尼可地尔能显著改善缺血后的心肌收缩功能和腺苷酸的含量，且该作用可被格列苯脲完全阻滞，而大剂量的格列苯脲可使心肌顿抑功能恶化，这提示尼可地尔的作用与其KATP通道开放关系密切。 3．4 对心律失常的影响:KATPCOs通过促进K+外流．可缩短动作电位时程、抑制钙离子(Ca2+)内流及稳定细胞膜，理论上讲可减少由后除极所引起的触发性心律失常．尤其是缓慢型心律失常。有研究表明，在长Q—T综合征动物模型中，KATPCOs能缩短长Q—T间期，防止自发性或诱发性尖端扭转性室性心动过速的发生，提示在治疗与长Q—T综合征和复极延迟有关的心律失常方面，KATPCOS有潜在的应用价值。 3．5 对心室重构