基因毒性杂质-基毒、重金属试题.docx

遗传毒性杂质 遗传毒性：泛指各种因素（物理、化学因素）与细胞或生物体的遗传物质发生作用而产生的毒性。 1、致突变性：与DNA相互作用产生直接潜在的影响，使基因突变（bacteria reverse mutation（Ames）试验） 2、致癌性：具有致癌可能或倾向（需要长期研究！） 3、警示结构特征：一些特殊的结构单元具有与遗传物质发生化学反应的能力，会诱导基因突变或者导致染色体重排或断裂，具有潜在的致癌风险。 遗传毒性物质：在很低的浓度下即可诱导基因突变以及染色体的断裂和重排，因此具有潜在的致癌性。 EMA通告 （1）、具体事项： 1、哪些品种中会出现甲磺酸酯（或甲磺酸烷基酯）。特别是甲磺酸盐等形式的API或其合成中用到甲磺酸的API，甲磺酸烷基酯-甲磺酸甲酯、乙酯、其它低级醇酯，应认定为潜在杂质。 2、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐的API。应说明类似物质磺酸烷基酯或芳基酯污染的危险。 3、限度要求：无其它毒性数据时，这些高风险杂质应依据TTC设定限度。1.5μg÷以g为单位的最大日剂量得ppm限度。 4、法律依据：EP专论要求凡以甲磺酸盐和羟乙基磺酸盐形式存在的API，均应在其生产过程中采取以下安全措施：必须对生产工艺进行评估以确定家磺酸烷基酯（羟乙基磺酸烷基酯）形成的可能，特别是反应溶媒含低级醇的时候，很可能会出现这些杂质。必需时需对生产工艺进行验证以说明在成品中未检出这类杂质。 （2）、落实措施： 1、API生产是否涉及在甲磺酸（羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸等低分子量磺酸）或相应酰氯存在下，使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等低级脂肪醇（如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等）。 2、对相应酯形成的可能性是否降到最低。 3、是否有有效的清除精制步骤。 设备清洗-是否设计的低级脂肪醇的使用（方法，TTC限度）？ 起始物料（低分子量磺酸盐或酰氯）中是否控制了其低级脂肪醇酯（方法，TTC限度）？ 当被磺酸酯或相关物质污染的磺酸用于API合成时能否保证其中潜在的遗传毒性杂质不超过TTC？应考虑各种烷基或芳基磺酸酯杂质累积的风险。 API最后一步用到的磺酸衍生物，应进行风险分析。 收回溶剂： 中的磺酸酯类杂质（如乙醇中的EMS、甲醇中的MMS、异丙醇中的IMS）的富集和残留是否进行了控制。 制剂过程：甲磺酸盐等相关形式的API的制剂过程（制粒、包衣…）是否使用了醇，是否有足够灵敏的方法监控只集中杂质处于TTC水平！ 储存过程：甲磺酸盐等相关形式的API及制剂储存过程中是否会存在形成烷基或芳基磺酸酯。 整改：存在风险必须研究，报告监管部门并按相关程序提交变更申请。 遗传毒性杂质研究相关指导原则 ICH Q3A（R2）、ICH Q3B（R2）（遗传毒性杂质仅有提及） EMA：Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities，2006。 EMA：Questions and Answers on the CHMP Guideline on the limits of genotoxic Impurities，2008。 FDA：Guidance for Industry:Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products:Recommended Approaches. Draft，2008。 ICH M7：Draft consensus guideline assessment and control of DNA reactive(Mutagenic) impurities in pharmaceutical to limit potential carcinogenic risk ICH M7目前状态： 2013年2月6日发布，征求意见历时17个月（一般6个月）后，于2014年7月15日正式发布。 现在进入ICH区域实施期（在美国联邦注册公布，经CHMP和欧盟委员会批准，在日本翻译） 指南比较复杂，需要企业和卫生部门调整程序，因此，预期在ICH公布后18个月后方可全面实施M7。 与指南一起发布了实施指导： ①M7发布后的AMES试验需立即实施M7标准。 ②M7发布前乙腈开始2b/3期试验的项目可以继续，结构活性关系定量分析、杂质评估和文件记录不是必须的。 ③M7发布后的上市申请，如未进行2b/3期试验，须在36个月内完成上述试验。 ④…… ICH M7适用范围： ①主要用于新药（原料药、制剂）的临床研究阶段及上市注册申请。 包括孤儿药，新复方制剂，新制剂，新剂型的申请。（原料药没有改变，不做回顾性评价） ②也适用于上市后的相关变更，包括临床使用的变化。 A.上市后API生产变更：合成路线、