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关于使用抗VEGF药物治疗后反跳和耐药的讨论
关于使用抗VEGF药物治疗后反跳和耐药的讨论 概述 尽管对VEGF抑制产生耐药是不可能的,但部分性的逃逸机制已经被证实1 逃逸机制的激活可导致持续的VEGF表达,这为维持VEGF抑制的治疗提供了理论依据2,3 在疾病进展后继续维持贝伐单抗,从而维持VEGF抑制,可获得额外的益处4,5 动物模型的相关研究已证实,停用抗血管生成药物可导致血管生成再次出现 但再次出现的血管生成并不会超过治疗前的水平,且再次接受抗血管生成治疗仍然会有效6 概述(续) 当停用贝伐单抗后,肿瘤可再次出现生长,这一点是在预料之中的 当停用贝伐单抗时,肿瘤再次生长的速度与给药前相同1 动物模型的相关研究显示,加速和更具侵袭性的肿瘤生长仅出现于停用TKIs后 当TKI治疗停止后,肿瘤的侵袭性和转移能力可变得更强2 尚无临床证据表明贝伐单抗治疗可引起肿瘤生长加速:因疾病进展或副反应导致的贝伐单抗停用并不影响停药后的生存1 在大规模随机试验中,尚无临床证据显示,在辅助治疗中长期使用贝伐单抗可加速病情的复发或变化3 内容 需要理解的术语表 耐药/逃逸 血管再次生成 再次生长/反跳/加速生长 临床实践 5个 经常被使用且容易被误用的术语 使用以下术语时需要注意和Avastin之间的关系 内容 需要理解的术语表 耐药/逃逸 血管再次生成 再次生长/反跳/加速生长 临床实践 肿瘤的逃逸和耐药是否相同? 任何抗癌治疗均可选择性地迫使肿瘤 对治疗产生耐药 找到规避疗效的机制 耐药 = 治疗靶点发生突变,以至疾病在治疗过程中仍为活动性 逃逸 = 肿瘤激活替代途径,该途径产生与被抑制途径相同的效应 肿瘤针对VEGF抑制的敏感性是否存在不确定因素? VEGF 是正常内皮细胞生长、增殖和迁移的一种介导物质1,2 是肿瘤用以刺激血管生成的许多进程的关键介导物质1,2 在肿瘤生命周期中持续表达,其突变的可能性很有限3-5 VEGF抑制可导致6–10 未成熟血管的退化 成熟血管的正常化 新血管生成的抑制 VEGF, 肿瘤血管生成的关键 VEGF存在于整个肿瘤生命周期中1,2 当另一种信号途径出现时,VEGF继续过度表达3,4 针对抗VEGF治疗,肿瘤是否存在逃逸机制? 潜在的逃逸机制包括 激活和/或上调肿瘤内部可替代的促血管生成信号途径 补充骨髓源性促血管生成细胞,后者可重启肿瘤血管生成 激活和增强侵袭性和转移能力以接近正常组织血管系统,而规避新血管生成的需要 联合治疗: 克服肿瘤产生逃逸机制的主要策略 联合治疗策略是一种限制肿瘤逃逸效应的关键方法 可抑制允许肿瘤逃逸的多重途径1 针对抗VEGF的耐药和逃逸,我们的结论是什么? VEGF在肿瘤血管生成中被持续表达并具有关键作用1,2 维持VEGF的抑制似乎在肿瘤, 甚至出现进展的肿瘤的治疗中看起来也具有作用 内容 需要理解的术语表 耐药/逃逸 血管再次生成 再次生长/反跳/加速生长 临床实践 停用VEGFR TKI治疗导致血管再次生长至(并不超过)初始状态 血管再次生成出现于停用 AG-013736(小分子VEGFR TKI)后 在停止抗VEGF治疗后,血管再次生成没有获得相似评价 停用TKI肿瘤血管再次生长 肿瘤血管再次生长导致血管分布完全恢复,但并不会超过基线 血管供应在TKI治疗停止7天恢复至基线水平,并在随后的继续停药阶段无显著增加。 再次治疗7天可使肿瘤血管供应减少至和最初治疗相同的水平。 针对基于动物模型的肿瘤血管再次生成,我们有何结论? 特异性血管改变发生于VEGF受体TKIs的短期治疗后 这些改变的逆转,或血管再次生成迅速发生于治疗停止时 在停止VEGF受体TKI治疗后,血管再次生成的范围并不超过对照组 再次使用VEGF受体TKI治疗可减少血管供应,并类似于最初治疗时所见 在这些小鼠模型中,持续的VEGF抑制似乎对于持续的抗血管效应至关重要 内容 需要理解的术语表 耐药/逃逸 血管再次生成 再次生长/反跳/加速生长 临床实践 动物模型显示,停用TKI可能会增加肿瘤的侵袭性和转移的可能 在生长胰腺神经内分泌肿瘤的基因工程小鼠中,给予VEGF受体TKI舒尼替尼短期治疗并停用时,其肿瘤反应如下: 与对照组相比,侵袭性肿瘤的比例增加 形成的肝转移瘤数量显著增加 临床前研究没有显示,停用Avastin会加速肿瘤再次生长 肿瘤再次生长的药代动力学和治疗前相同。 未观察到肿瘤再次生长的速度增高,或“反跳”效应。 贝伐单抗联合化疗可导致肿瘤缓解增加并更加持久。 当前临床数据的局限性: 动物模型1–3 动物模型并不反映临床实践 不同的肿瘤环境 动物常常处于免疫妥协状态 所使用的动物模型常为基因工程的肿瘤模型 (PNET model RIP1-Tag2) 不同肿瘤的行为方式并不一样 如:不同肿瘤依赖VEGF进行
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