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第二十三章 肾素—血管紧张素系统药理
46 沈圆晨
www.NordriD
第一节 肾素—血管紧张素系统(RAS)
2017/4/2
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肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,简称为RAS)或肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)是一个由激素和受体组成的体液系统。当大量失血或血压下降时,这个系统会被启动,用以协助调节体内的长期血压与细胞外液量(体液平衡)。
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一、肾素—血管紧张素系统(RAS)的构成
RAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液调节系统,在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌肥厚、充血性心衰等病理方面起重要作用。
1、肾素(renin)
为一种酸性蛋白水解酶,由肾小球旁细胞合成和分泌,只作用于血管紧张素原(Ang-0)。
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肾素分泌的调节
⑴ 交感神经张力:交感兴奋球旁细胞β1受体,肾素释放↑,β受体阻断剂抑制肾素释放。
⑵ 肾内压力感受器:肾动脉灌注压↓(85mmHg),激活球旁细胞压力感受器,肾素释放↑。
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⑶ 致密斑:位于远曲小管起始部,C( Na+ )↓(如应用利尿药)可激活致密斑,肾素释放↑。
⑷ 活性物质与药物:
AngⅡ负反馈调节肾素分泌(AngⅡ↑,肾素分泌↓)
AngⅡ受体拮抗药、ACEI均促进肾素释放;
扩血管作用的NO、缓激肽、低血钾促肾素释放。
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2.血管紧张素转化酶(ACE)
含锌蛋白水解酶,存在于各种组织,血管内皮细胞上最多,使AngⅠ→AngⅡ。也降解缓激肽等。
细胞型:在细胞膜表面,对血压调节产生重要作用。
血浆型:为可溶型,存在于体液中。
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3. 血管紧张素及其受体
血管紧张素原为α2球蛋白,主要经肝脏合成释放入血。经催化生成多种Ang,后者作用于相应的受体产生作用,现已鉴定出数种Ang(如AngⅠ ,AngⅡ ,AngⅢ ,AngⅣ)及其受体。
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二、肾素—血管紧张素系统(RAS)的功能
AngⅡ作用于AT1受体(主要)
1.升高血压:血管收缩、促进醛固酮释放。
2.心血管重构:促进心肌细胞增生肥大,心肌肥厚;促进血管平滑肌增殖肥大,血管增生,血管壁增厚。
参与高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化等的病理过程。
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当血压降低时,肾脏分泌肾素。肾素催化血管紧张素原水解产生血管紧张素I。血管紧张素I基本没有生物学活性,而是经血管紧张素转化酶(Angiotensin Converting Emzyme, ACE)剪切C-末端两个氨基酸残基而形成血管紧张素II。
血管紧张素II具有高效的收缩血管作用,从而使血压升高;血管紧张素II也能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。醛固酮能促进肾脏对水和钠离子的重吸收,继而增加体液容量,升高血压。
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第二节 血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)
1965年,由塞尔吉奥·恩里克·费费拉领导的一个巴西研究小组在南美蝮蛇毒液中发现了一种肽,可以令血管扩张,从而降低血压。这种肽后被统称为缓激肽增强因子,可抑制激肽酶II,后来利用它研制出ACEI。
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一、ACEI研究发展史
1973年 人工合成第一个ACEI---替普罗肽;
1977年 Ondetti ACE活性部位模型
1981年 第二个ACEI卡托普利合成,并且第一个上市
至今 上市16种 在研80种
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二、化学结构
常用药:卡托普利(captopril);依那普 利;赖诺普利;苯那普利;福辛普利等
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ACEI中可与ACE活性中心Zn2+结合的基团:
1.含巯基(-SH) 卡托普利
2.含羧基(-COOH) 赖诺普利
3.含磷酸基(-POO-) 福辛普利
活性药:不需转化,如卡托普利、赖诺普利
前体药:需转化,如福辛普利 -POOR→-POOH
依那普利 -COOC2H5→-COOH
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三、基本药理作用
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抑制血管紧张素转化酶(ACE)
1. 阻止AngⅡ的生成:抑制心血管细胞增生肥大、抗心血管重构。
2. 保存缓激肽活性: ACEI同时抑制了缓激肽的降解→激活缓激肽B2受体→NO↑和PGI2↑→舒张血管、降低血压;抑制血小板聚集,抗心肌肥大。
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