药物相互作用绪论.pptx

秋水仙碱以及新型免疫抑制剂相关的相互作用 温州医科大学附属第一医院 药学部 戴映 Index 秋水仙碱 新型免疫抑制剂 I. 药物概况 II. 不良反应 III. 相互作用 I. 环孢素A II. 他克莫司 III. 吗替麦考酚酯 IV.西罗莫司 药物概况 秋水仙碱（Colchicine） 结合中性粒细胞微管蛋白，抑制中性粒细胞趋化黏附和吞噬作用，减轻炎症反应 急性痛风的缓解和急性发作的预防 3/25 安全警示 2008年2月，FDA收到50个不良反应的报告，包括23例死亡，与未批准静脉注射秋水仙碱有关，死亡报道中3例与制剂错误有关，比在标签上说明的剂量大了8倍 中毒与体内蓄积剂量有关，目前尚无特效解毒剂 秋水仙碱本身毒性较少，其在体内代谢成极强毒性的二秋水仙碱，对消化道有强烈的刺激作用，能抑制造血细胞，引起粒细胞缺乏和再生障碍性贫血，对神经中枢、平滑肌有麻痹作用，可造成血管扩张，呼吸中毒麻痹而亡 4/25 不良反应 毒副作用与剂量相关 口服较静脉注射安全性高 《马丁代尔药物大典》37版：p528 5/25 相互作用 抑制剂能够增加秋水仙碱的血药浓度和潜在的毒性。 6/25 相互作用 1. 与克拉霉素、红霉素联用，增加秋水仙碱毒性，尤其对有肾功能损伤的患者，这两种药物不应同时使用。 大环内酯类 7/25 相互作用 2. 氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑增加秋水仙碱毒性 唑类抗真菌药 3. 他汀类、贝特类、地高辛、胺碘酮、钙通道拮抗剂（维拉帕米和地尔硫卓）联用，增加血清和脑脊液中的秋水仙碱浓度，肌病和横纹肌溶解的发生率增加。 心血管药物 秋水仙碱与环孢素（CsA）及他克莫司（FK506）联用，增加肌病和横纹肌溶解的发生。尤其在移植患者或有肾功能损伤的患者，联合使用导致血液CsA、FK506浓度和肾毒性增加 免疫抑制剂 4. 8/20 相互作用 5. 噻嗪类利尿药能够增加血清尿酸和干扰秋水仙碱的活性 利尿剂 6. 秋水仙碱会减少维生素B12的吸收 VB12 秋水仙碱可使中枢神经系统抑制药（镇静催眠药、抗癫痫药、精神障碍治疗药）增效，拟交感神经药（肾上腺受体激动剂）的反应性加强。 中枢神经药 7. 8. 服用秋水仙碱同时饮用大量葡萄柚汁增加秋水仙碱毒性。 食用鲜黄花菜前一定要经过处理，出去秋水仙碱（水溶性，在开水中焯一下，清水充浸泡冲洗） 食物 9/25 新型免疫抑制剂 1.环孢素A 2.他克莫司 3.西罗莫司 4.吗替麦考酚酯 Index 药物概况 3/50 11/25 环孢素A（ Cyclosporine ，CsA） 他克莫司（Tacorlimus，FK506） 西罗莫司（Sirolimus，SRL） 吗替麦考酚酯（ Mycophenolate ,MMF） 抑制T、B淋巴细胞的增殖反应 器官移植抗排斥反应、肾病综合征、类风湿性关节炎等 钙调磷酸酶抑制剂（CNI）：环孢素A、他克莫司 mTOR抑制剂：西罗莫司、依维莫司 作用机制 12/25 信号抑制剂 信号抑制剂 特异性地抑制淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸从头合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（限速酶)的活性 吗替麦考酚酯 药代动力学 CsA A 口服基本完全吸收 D MPA97%与血浆蛋白结合 M 首过效应MMF→MPA，肝肠循环，葡萄糖醛酸化代谢，消除t1/2 12h E多数以MPAG从尿液排出（87%） 13/25 存在问题 1.治疗窗窄，TDM监测 2.药动学参数差异大 3.调整时间长 肝功不全者t1/2延长 4.危险因素高 5.受遗传因素影响 CYP3A4/CYP3A5/ Pg-p/UGT2B7/MRP 14/25 CsA不良反应 神经毒性 震颤 头痛 视力模糊 诱发癫痫 高血压 高血脂 牙龈增生及感染 消化系统 恶心 呕吐 食欲减退 肝毒性 巩膜及皮肤黄染 ALT、AST胆红素升高 肌肉疼痛 泌尿系统 与剂量相关的肾功能损害 Cr、血尿素氮、血钾 血尿酸升高 肾间质纤维化 血管透明样变 肾小球硬化等 15/25 相互作用 16/25 相互作用 17/25 CsA/SRL是强脂溶性药物，食物的脂溶性会影响其吸收程度。别是与高脂肪性食物(如牛奶巧克力)、果汁等同服时，会在一定程度上促进其吸收提高生物利用度。 FK506在餐后，吸收程度和速率明显降低，空腹使用吸收最大。 食物相互作用 减缓CYP3A4介导的CsA/FK506/SRL的代谢和潜在增强P-gp介导的药物从小肠上皮细胞向肠腔的逆转运，使药物浓度升高，须禁食 葡萄柚 高脂饮食 18/25 影响CsA血药浓度及疗效的药物 提高CsA血药浓度 钙离子通道阻滞剂：地尔硫卓、尼卡地平、维拉帕米、硝苯地平 抗菌药