干细胞生物学概论.pptVIP

细胞命运的决定 细胞在发育、分化的路径上不断经历命运的选择 是什么在决定了细胞的命运？自身的“记忆”，还是外界环境？这是个令人迷惑的问题 细胞命运决定的两个极端 命运已无可改变的细胞（分化终末的细胞） 命运完全随环境调整的细胞（具有干性的细胞） 相邻同种细胞的相互作用似对其表型维持有重要意义 细胞命运决定是环境与记忆的共同结果 不对称分裂导致细胞命运的决定 正反馈过程导致细胞不对称分裂和记忆 2003, Science, Fuller MT 平行(%) 垂直(%) E12.5(T) 76 22 E12.5(SL) 92 8 E12.5(ML) 34 66 E14.5 30 70 E16.5 24 76 E18.5 22 72 E18.5 P63-/- 82 4 P63-/- Keratin 1 Nature, 2005, Lechler Fuchs 环境可能是细胞命运决定的关键 细胞最初的记忆来源于环境因素诱导 16细胞胚的一次偶然事件 正反馈过程实际上是细胞与细胞间的相互作用——环境 不对称分裂的诱导因素来源于环境 细胞外微环境诱导干细胞分化或保持干性 Niche At each stage in its development, a cell in an embryo is presented with a limited set of options according to the state it has attained: the cell travels along a developmental pathway that branches repeatedly. 干细胞龛包括生化因子和力学因素 干细胞生物学概论 细胞的多态性 细胞的多态性实质上反映了细胞功能的多样性 不同的细胞之间无法互换功能 一个普通的体细胞也不能变成完整的生命体 体细胞（除了少数几种）均具有完整的遗传物质DNA——与受精卵一样 为什么哺乳动物的体细胞无法复原出一个完整的个体？ 发育生物学与干细胞 受精卵可以发育成为一个个体 体细胞由受精卵分裂而来，却不能发育成为个体 在胚胎发育过程中，什么时候细胞丧失了发育能一个完整个体的能力？ 发生了什么使这种能力丧失了？ 成年个体中还有没有“能力”较高的细胞？ 哺乳动物的胚胎发育 在分裂至16个细胞后，细胞间的粘附突然变紧，形成内外两层。内层的细胞发育成内细胞团。 这16个细胞的命运完全由随机事件决定，就是说任何一个细胞都有能力发育成内细胞团 胚胎干细胞（ embryonic stem cells ， ES） 内细胞团细胞具有“准全能性” 在64细胞期，内层细胞和外层细胞的命运就分开了 内细胞团细胞无法独立发展成完整的胚胎 但是注射入胚囊的内细胞团细胞可以参与任何一个组织的发育 内细胞团中的细胞具有无限增殖和向所有器官、组织分化的潜能，称为胚胎干细胞 哺乳动物原肠胚——胚胎发育第二期 胚外组织 神经胚——胚胎发育第三期 神经管的形成是个力学过程 神经嵴干细胞 起源于神经管的背侧端 广泛迁移到身体各个部位，并分化出多种类型的细胞： 感觉神经元和神经胶质细胞 肾上腺髓质细胞 皮肤色素细胞 舌骨等头部骨骼 结缔组织 肌肉组织 间充质干细胞 分化过程取决于迁移和定植的部位 体节的形成、器官组织发生——发育的第四、五期 三胚层建立后，经过一个器官系统发育的准备期，胚胎进入组织结构的形成和器官系统的发生阶段 细胞普遍进入终末分化阶段 许多器官的发生往往从建立生发中心开始 生发中心及细胞功能的特化 是什么是胚胎发育中的细胞逐渐失去其干性 滋养层经过处理可以变成胚胎干细胞 Cdx2与Oct3/4分别在滋养层细胞和内细胞团中表达 其中Oct3/4是与细胞全能性相关的两个基因 Cdx2干扰Oct3/4的转录调节 敲出Cdx2可以是滋养层细胞转变为胚胎干细胞 皮肤来源的成纤维细胞可被改造为胚胎干细胞 通过转入Oct ?, Sox2, c-Myc,和Klf4将来源于皮肤的细胞转变成干细胞——ips Takahashi, Yamanaka, 2006, Cell 第二代ips几乎具有所有胚胎干细胞的功能——注射到胚泡中能发育成嵌合体 Okita, Yamanaka, 2007, Nature 2007年已经有小组用ips制造出一个鼠的胚胎 Wernig, 2007, Nature 体细胞核注射入去核卵母细胞中，可发育成成体 某个基因表达的改变可触发整个器官的形成 什么事件使得细胞功能产生变化？ 体细胞与受精卵具有同样的DNA，证据 但是功能有很大分别 细胞的功能主要与其分泌的蛋白质有关 蛋白质表达遵循中心法则 关键在于蛋白质的表达调控 基因表达调控 至少有六个步骤进行基因表达调控 几个重要的调控步骤 转录因子，可受环境调