第10章血药浓度和临床药效关系－药效的动力学(relationshipofdrug.pptVIP

第10章 血药浓度和临床药效关系－药效的动力学(Relationship of drug concentration and pharmacodynamics –kinetic of pharmacodynamics 一、药效与血药浓度 1．? 相关性 1.1 线性相关 一般药效E对lgc的关系呈‘S’型，在E 20％－80％之间与lgc呈线性相关。 E=mlgc + e 量反应型量效曲线 量反应型量效曲线的重要参数 (一) BC50, ED50,PD2: BC50:半结合浓度,药物与受体结合50%的浓度 PD2:亲和指数 ED50:半效浓度 (二)最大效应 Em 和内在活性 a Em--efficacy,该药足量时所能产生的最大效应. Em与完全激动剂的最大效应Emax之比,称内在活性a. Em=Emax, a=1,高效激动剂; a=0.2—0.8,部分激动剂; a=0,竞争性拮抗剂 为求出上述参数,将量效曲线转化为直线,最常用的转化的方法:Scatchard 法及 Hill法. Hill 转化法:药物浓度取对数,-----lg c 药物效应:---lg(E/Em-E) 此时量效曲线成为一直线,直线化后量效关系的斜度可以反映S型量效曲线的倾斜 用Hill公式，可描述上述血药浓度和药效反应的全过程。 ? E= ? Emax: 最大效应 C50: 50%效应时的药浓 C：某一血浓的测定值 S：量效关系的斜率 当 S=1,cc50.设E=1, 即E=Emax,达最大药效。 当 S=1,c50c.则E 0. 随c ,E 由 0 1 ，药效与血药浓度呈线性相关。 1.2 非线性相关－钟罩形 血药浓度上升，药效上升，达到最大值后，血浓再上升，药效回落，甚至降为零。 1.3 药效与受体 （1）受体敏感性的调节： 向上调节（增敏或超敏） 向下调节（耐受性） （2）受体密度与敏感性： f=DR/Rt=D/(D+KD) D=fKD/(1-f) 设f＝0.5, D=KD 正常动物中受体占领率为90％，f=0.9/1=0.9. D=0.9KD/(1-0.9)=9KD ? 在增敏动物中，Rt增加40％，所产生的生物反应相同。DR=0.9,f=0.9/1.4=0.64. D=0.64KD/(1-0.64)=1.8KD Rt增加40％，药效增加400％；产生相同药效药量仅需正常药量的1/5.  血药浓度与毒性 药物浓度过大—毒性反应, 峰浓度过大,一时性器官损害;谷浓度过高—靶器官长时间接触而引起中毒及组织损害. 二、血药浓度－药效反应的三种动力学类型 1．? 血药浓度的量效关系－Hill方程的3种动力学 Emax.cs Cs50 + cs ? c以c50的n倍表示，设c=nc50,Emax=1. E=ns/(ns+1) 药效的变化取决于n及s的变化。 当n很大时，E=1,E=Emax. 当n很小时，E 0. 血药浓度上升相，产生药效的三种动力学模式： ⑴ 当S2,尤其在1左右，产生的药效是渐进模式（量反应） ⑵ 当S6,以S=6为例，为药效突进模式（类似质反应）----控释制剂--- ⑶ 当S在3－5之间，为药效过渡式模式。 对于不同特点的药物,应采用不同的制剂形式—达到最佳药效,减少不良反应的发生. ? 三、血药浓度消除与药效消退的动力学 药物及药效在体内消除的三种状态： 1．? 药物消除小于药效消失－顺时针分离 其原因： （1）?????? 受体对药物的亲和力小，解离系数大。 （2）?????? 受体附近的药物被迅速代谢而失活。 （3）?????? 药物转化为拮抗剂。 （4）?????? 受体向下调节，出现快速耐受性。 （5）?????? S2 2．?药物消除大于药效消失－逆时针分离 机制： （1）平衡因素的滞后 （2）受体对药物的亲和力大，解离系数小。 （3）药物与受体的不可逆结合。 （4）受体向上调节，产生增敏现象。 （5）体内产生活性代谢产物。 （6）药物的后作用。 （7）S2. 3.药物消除等于药效消失 原因： （1）药物与受体无特异的亲和力。 （2）无活性代谢物，无结抗性代谢物。