新型金属蛋白酶ADAMTS家族进展精讲.docVIP

新型金属蛋白酶ADAMTS家族研究进展 ? 摘要 含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶 ADAMTSs ( a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs)是一类新的Zn2+ 依赖的金属蛋白酶家族 , 广泛存在于哺乳动物和无脊椎动物体内 。从1997年发现第一个ADAMTSs家族成员以来 , 迄今共有19个成员被发现 ,在保持凝血系统的稳态 、 器官生成 、 炎症 、 生育等方面有重要作用 。尽管其中大部分酶的功能尚不清楚 , 但已有研究显示该家族成员与多种疾病密切相关 。ADAMTSs与基质金属蛋白酶MMPs、解聚蛋白样金属蛋白酶 ADAM s同属金属蛋白酶家族 , 但在结构组成 、 组织细胞分布 、 底物作用的特异性 、 酶活性的调节等方面有明显差别 。本文综述了其在结构功能及与疾病关系的研究进展 。 关键词 　 细胞外基质 ；金属蛋白酶 ; ADAM TS 。　　 基质的合成和降解参与了一系列生理和病理生理过程 ,包括血管生成 、 细胞凋亡 、 肿瘤转移 、 炎症发生等 ,而降解基质的蛋白酶在其中起着关键性的作用 。目前已知的参与基质重构的蛋白水解酶包括丝氨酸蛋白酶﹑酪氨酸蛋白酶﹑半胱氨酸蛋白酶﹑金属蛋白酶等 。ADAMTS ( a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs,ADAMTS) 意为 含Ⅰ 型血小板结合蛋白基序( TSP )的解聚蛋白样金属蛋白酶 ,是继基质金属蛋白酶MMPs后新发现的一类Zn2+依赖的分泌型金属蛋白酶 。ADAMTSs家族与解聚蛋白样金属蛋白酶ADAMs及基质金属蛋白酶 MM Ps同属于金属蛋白酶家族 , 但对它的了解远不如后两者清晰 。ADAMTSs区别于MMPs和其他金属蛋白酶的主要结构特点是羧基端含有至少一个TSP基序 。与MM Ps相比 , ADAMTSs 底物谱相对狭窄 ; 与锚定在细胞膜上的ADAMs 相比 , ADAMTSs 属于分泌型蛋白酶 , 可由巨噬细胞 、 血管内皮细胞 、 平滑肌细胞 、 成纤维细胞等多种细胞合成和分泌 ，通常结合于基质上 。目前在人类已找到19个ADAMTSs成员 ,部分成员的特异性底物及重要功能正逐步被人们认识 ,但仍有一些新基因被陆续克隆并等待功能的揭晓 。ADAMTS家族与疾病有着密切的关系 , 如ADAMTS-2 基因突变可以导致羊和牛的皮肤脆性综合征 ,而在人类则可以导致 V IIc 型 Ehlers-Danlos 综合征 ( EDS) ; ADAM TS-13 的功能缺失则导致血栓性血小板减少性紫癜 ( TTP ) ; 在关节炎病人的关节滑液中则可以发现ADAMTS-4和ADAM TS-5 的明显升高等等 ,这些证据表明ADAMTS家族可能在体内多种疾病中发挥着关键性作用 , 也为疾病的诊断和治疗提供了新的靶点 。以下将对ADAMTSs 家族的主要成员就其结构 、 作用底物 、 生理功能及与疾病关系的研究进展作一综述 。 ?一、 ADAMTSs的结构 ADAMTSs家族一共有19个成员 , 大多以无活性的酶原形式存在 。ADAMTS的结构域依次为信号肽 、 前结构域 、 金属蛋白酶催化结构域 、解素样结构域 、 半胱氨酸富集区域 、 间隔区域和 TSP 重复序列。 ADAMTS家族成员根据其结构又可分为一些小的亚群 , 如 ADAMTS- 7 和 ADAMTS- 12 在 C 末端的TSP重复序列中都有一个粘蛋白结构域 ; 而 ADAMTS -9 和 ADAMTS -20 则包含GON结构域 ; ADAMTS- 13 包含两个CUB 结构域等 。结构的相似性决定了功能的重叠 , 如ADAMTS -7 和 ADAMTS -12 ( 均可切割软骨基质蛋白COMP cartilage oligomeric matrix protein ) 。 二、 ADAMTS-1 ADAMTS- 1 是在对小鼠结肠腺癌基因差异显示的筛选中发现的。ADAMTS -1 定位于人染色体21q21-22，编码含 951 个氨基酸的蛋白质 , 分子量约为 100kD。 ADAMTS- 1 属于分泌型蛋白 , 在分泌过程中 , 无活性的 ADAMTS- 1 前体可以经过两个连续的步骤剪切为 87kD 和 65kD 两种活性形式 。ADAMTS- 1 分泌后大多通过 C-末端3个TSP 重复序列和间隔区锚定在细胞外基质中 。正常情况下 , ADAMT