多吉美与与种子土壤理论详解.pptxVIP

多吉美与“种子和土壤”的故事 ——针对肿瘤转移的种子和土壤 多吉美多点阻断 双重抑制 肿瘤转移是一个多步骤的复杂过程 肿瘤转移涉及下列步骤： 原发灶肿瘤细胞增殖 原发灶肿瘤血管生成 肿瘤细胞与周围细胞分离并侵袭 肿瘤细胞侵入循环系统 肿瘤细胞随循环系统运输 肿瘤细胞在靶器官滞留 肿瘤细胞与毛细血管壁黏附 肿瘤细胞渗出血管，进入靶器官组织 肿瘤细胞在靶器官组织建立微环境 肿瘤细胞在靶器官组织中增殖，并生成新生血管 转移灶形成 J Biochim Biophys Acta. 2009 Dec;1796(2):293-308 “种子与土壤”理论阐述肿瘤转移的奥秘 1889年，Stephen Paget 提出“种子与土壤理论” Cancer Res 2010;70:5649-5669 “When a plant goes to seed, its seeds are carried in all directions, but they can only live and grow if they fall on congenial soil” “种子”指有转移能力的肿瘤细胞； “土壤”指为肿瘤生长提供适合微环境的器官或组织； “种子”只有在合适的“土壤”中才能定植、生长、增殖 “种子与土壤理论”经百年论证，不断充实 经过一百多年的反复论证，“种子与土壤”理论获得越来越多证据支持 1889 1929 1944 1952 1962 1970 1973 1975 Stephen Paget提出“种子与土壤理论”解释肿瘤倾向于转移至某些器官的现象 James Ewing指出肿瘤播散单纯因为血管和淋巴管的解剖因素 Dale Rex Comanb把转移归因于肿瘤细胞在毛细血管的滞留 Baldulin Lucke通过静脉注射肿瘤细胞并比较在肝和肺中的生长，研究肿瘤转移的器官特异性 Gabriel指出细胞表面酶的调控能影响细胞的转移潜能 Isaiah Fidler报道转移是由很少的存活下来的肿瘤细胞引起 Isaiah Fidler报道体内选择具有高转移潜能的细胞 Irwin Nicolson提出肿瘤转移是由一系列事件引起的瀑布反应过程 Peter Nowell提出肿瘤细胞的克隆演变 Lance Liotta提出肿瘤侵袭转移与细胞产生蛋白水解酶有关 Isaiah Fidler提出肿瘤转移的异质性 Ian Hart利用异位器官展示肿瘤转移的器官特异性 James Talmadge证明肿瘤转移灶是来源与单个存活细胞的克隆 David Tarin报道在采用腹腔静脉分流术治疗的卵巢癌患者中发现肿瘤转移器官特异性的证据 肿瘤转移的异质性和器官特异性在免疫缺陷的小鼠中得到证实 肿瘤转移的治疗策略直接针对宿主因素（血管生成、器官生长因子 Cancer Res 2010;2010；70：5649-5669 Nat Rev Cancer. 2003 Jun;3(6):453-458. 原位杂交、免疫组织化学和激光捕获微播散技术表明肿瘤基因、生物学和转移异质性 “种子与土壤”理论三部曲 肿瘤具有异质性 转移只能在特异的器官中形成 一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在增殖能力、血管生成能力、黏附特性、运动和侵袭能力等方面有所不同的亚克隆 肿瘤转移是细胞选择的过程 肿瘤转移的过程是不同转移能力细胞选择的过程，只有极少转移能力强的细胞—“种子”能够转移到靶器官并存活 转移灶能否形成取决于肿瘤细胞（“种子”）与器官微环境（“土壤”）间的相互作用 The International Journal of Biochemistry Cell Biology 2009； 41 :1452–1462 Clin Exp Med2006;6:145-149 治疗肿瘤转移要针对种子 治疗肿瘤转移要针对土壤 “种子与土壤”理论改变肿瘤的治疗策略 “种子”的增殖与Ras/Raf/MEK/ERK通路的异常密切相关。 “种子”的增殖与“土壤”血管形成密切相关 肿瘤新生血管形成 种子的增殖与Ras/Raf/MEK/ERK通路的异常密切相关 几乎所有的细胞因子受体都可以激活Ras，活化的Ras激活Raf，然后使MEK磷酸化，活化其唯一的底物ERK 活化的ERK形成二聚体，转入细胞核，参与细胞的增殖、存活、分化和凋亡。 该通路一旦持续激活，则细胞增殖失控、凋亡受阻 种子”生长的初期主要依靠周围组织的弥散作用来获取营养作用和排泄代谢产物; 随着“种子”不断增殖，肿瘤不断长大，需要消耗更多的氧及营养物质； 如果没有新血管的生成，“种子”赖以生存的“土壤”就变得贫瘠，肿瘤就会因缺乏营养而“饿死” 肿瘤生长至直径2mm时，开始诱导新生血管形成; 丰富的新生血管为肿瘤输送氧气、营养、转