(讲解)proces chemistry ——氟维司群.docxVIP

氟维司群：从实验室到商业规模的生产 摘要： 本文描述了氟维司群（在Faslodex中的活性成分）的商业规模生产的发展过程。它合成的关键步骤是有机铜试剂对甾体二烯酮的1,6加成的立体选择性，及接下来铜离子催化的A环的芳构化。本文也概括了处理非结晶性中间体的策略。获得能被接受质量的药物产品关键是取决于限制关键杂质的形成。讨论了这些杂质的来源及阻止或控制它们形成的策略。 引言 氟维司群6是‘Faslodex’的活性成分，是被证明了治疗晚期乳腺癌安全有效的雌激素受体下调剂。将药物设计为油状溶液并且作为长效的肌肉注射给药。它合成的关键步骤是有机铜试剂对甾体二烯酮的1,6加成的立体选择性，及接下来铜离子催化的A环的芳构化。生产出的氟维司群是亚砜旋光异构体，它们本质上具有一样的药理与毒理性质。 本文考虑了几个分子以不同顺序组装的潜在合成路径。19-去甲睾酮，1,1,9-壬二醇，7，及五氟戊醇，10都可以购买的（尽管很贵）并且都可以被假设为任一合成路径的起始原料。生产10的最有可能是从碘代五氟乙烷开始，但是碘代五氟乙烷由于容易挥发（bp13℃）及产生与环境问题有关的含碘化合物造成合成10很难操作。对于最初的生产项目中10的供应是很难有保障的，所以明智的举措是将主要心思放在将这一关键的原料用在最经济的很成路线上并且最晚合成这一步。用来合成克级的氟维司群的合成路径