硝酸酯类药物的主要应用答辩.ppt

每天需有10-12h的 硝酸酯药物的无药期 “a nitrate-free” - 偏心给药，如: 消心痛: 第一天 间隔 10-12 h 第二天 7:00 ---- 11:00 ---- 15:00 ---- 19:00 ----------------------------- 7:00 5-ISMN短效剂型（bid）: 两次给药间隔7 h或8h 第一天 间隔 14 h 第二天 7:00 ------------------13:00 --------------------------------------- 7:00 如何克服硝酸酯类药物的耐药性 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. 给药间期： - “反跳性心绞痛 ” - “反跳性血管痉挛收缩” 给药次数过多且不均衡，难于长期坚持 a nitrate-free interval 或偏心给药法的不足之处 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. 小时 0 2 24 0 血浆浓度nmol/l 白天 夜晚 2500 1500 500 采用更先进的剂型：一天一次给药，获得优化血药浓度 12 有效浓度覆盖期10-12h 低于治疗浓度期 10-12h - 避免耐药性 谷浓度的非零状态 a nitrate-low rather than nitrate-free interval - 避免反跳痛 硝酸酯在心血管疾病中规范应用的主要共识 目前国内使用不规范 耐药性 硝酸酯是冠心病抗缺血治疗不可或缺的重要药物之一 硝酸甘油主要用于控制缺血发作，硝酸异山梨酯和5-单硝酸异山梨酯主要用于预防缺血发生 缓释5一单硝酸异山梨酯适宜于长期抗缺血治疗 5-单硝酸异山梨酯(5-ISMN)和二硝酸异山梨酯(ISDN) * 可溶性鸟苷酸环化酶活性中心铁离子，cGMP抑制PKC磷酸化：抑制钙离子内流，降低细胞内钙离子释放，增加胞内钙离子排出，最终降低细胞内钙离子浓度，同时收缩蛋白对钙离子敏感性减弱，肌细胞膜上K离子通道活性降低，血管舒张。 　硝酸酯是一种原药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮（NO）。目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清楚。形成NO的可能步骤为[5]：首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜，与肌膜内的巯基（-SH）结合形成亚硝基硫醇（S-nitrosothiols），然后形成NO。NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的血红素上活性位点的Fe2+结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷（GTP）生成环磷酸鸟苷（cGMP）使细胞内cGMP增加，后者加速Ca2+从细胞内释放，抑制Ca2+内流，加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取，导致VSMCs胞浆内Ca2+减少，血管平滑肌松弛。cGMP依靠什么机制降低胞浆内Ca2+浓度，这可能涉及到肌浆网Ca2+泵-ATP酶活性的改变。 　　最近，Cohen研究组提出，NO的扩张血管作用并非依赖 cGMP，而是直接激活VSMCs的钙-依赖性钾通道（KCa2+）。Bany的实验研究证实，在内皮细胞完整的冠状动脉，TNG的松弛血管作用明显受到Iberiotoxine（一种KCa2+特异性抑制剂）的抑制，而对剥去内皮的冠状动脉无抑制作用，进一步表明TNG主要是激活内皮的KCa2+致平滑肌松弛。也有少数研究资料表明TNG的扩血管作用是通过促进前列环素（prostacyclin,PGI2）合成进行调节，因为环氧化酶（cyclooxygenase）抑制剂预处理，TNG的扩血管效应减弱。 　　正常血管内皮细胞舒张因子源NO（EDRF/NO，或内源途径）与硝酸酯源NO（nitrate/NO,即外源途径）产生的NO，虽然都能激活cGMP和扩张血管，但两者的联