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第一节 拟胆碱药Cholinergic Drugs 一、M受体激动剂 muscarinic receptor agonists M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 二）生物碱类M受体激动剂 毛果芸香碱 ， Pilocarpine ，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳，3S-cis。 毛果芸香碱的稳定性 毛果芸香碱的衍生药物 三）选择性M受体亚型激动剂 西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （M1 ），槟榔碱衍生物 阿尔茨海默病 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 ACh的生物合成、贮存、释放和摄取 乙酰胆碱的生物合成及降解 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类 溴新斯的明　Neostigmine Bromide 溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 溴新斯的明的发现 结构特点 代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性。 与胆碱酯酶的相互作用过程 同型药物 非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药 非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药 作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 分类： 1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物 2）合成M受体拮抗剂 一）茄科生物碱类M受体拮抗剂 硫酸阿托品　Atropine Sulphate 茄科生物碱类中枢作用：氧桥?，羟基? 阿托品的半合成类似物 东莨菪碱的半合成类似物 二）合成M受体拮抗剂 合成M受体拮抗剂的构效关系 神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agents 去极化型肌松药，与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型肌松药，和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。 双重作用 苯磺阿曲库铵　Atracurium Besylate Hofmann消除反应 Atracurium 的主要代谢方式：a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应 Atracurium的同型药物 Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1?R -cis的顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。 Atracurium的同型药物 泮库溴铵　Pancuronium Bromide 5?雄甾烷双季铵衍生物 无雄性激素作用 起效快，时间长，安全 大手术辅助药首选药物 Pancuronium Bromide的同型药物 根据作用方式的分类： 直接作用药：激动受体 间接作用药：影响肾上腺素的释放 混合作用药 ?-受体激动剂 β1-和β2-受体激动剂：副反应大 β1-受体激动剂：强心药 β2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。 氨基上的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。 稳定性 分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。