溶出度 一致性 制剂2016.pptxVIP

溶出度研究及标准制定 服务社会 营造健康1基本概念及溶出参数选择2溶出曲线及f2因子溶出度3验证及标准制定 4新医药政策 服务社会 营造健康概念1.1基本概念溶出度（Dissolution rate） 也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度。该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的宗旨，且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法。同时，在评估不同来源的同一制剂内在品质差异性方面发挥出重要作用。平衡解度检测方法溶出介质服务社会 营造健康进入血液循环头部心脏消化道崩解Tablet溶出 溶 液到达作用部位服务社会 营造健康参数1.2溶出参数选择1.原料药影响5.检测方法2.溶出方法药物pKa值、放宽参数UV or HPLC3.溶出体积4.转速选择900ml≈人体消化道内体液总体积桨法/50转、转篮法/100转服务社会 营造健康参数1）对于原料药和辅料相关性质的研究12pKa值或其他常数测定，以及药物成盐形式原料药在各pH值溶出介质中的溶解度3粒径分布及比表面积对溶出度的影响 （应注意的是“粒径并非越小越好”！）4多晶型药物（有效晶型及形状）、各晶型溶解性5原料药直接做溶出度试验（考察以上各参数）参数平衡溶解度原料 pH 1～8，37℃恒温过夜，使溶液达到过饱和状态；HPLC含量方法检测，对照品采用合适溶剂使之溶解完全，性质稳定。概念pH值溶解度几近一致，由此可预测多条溶出曲线应重合；如曲线上有陡峭变化、甚至是有数量级差异，则可预测揭示多条溶出曲线必会有所差异，最低的那条曲线一定是溶解度最低的pH值介质。预示作用当出现主成分在某pH值介质中极不稳定、溶解后即迅速分解，无法测定的情况，则该介质溶解度可不测定，其溶出曲线亦可免做。其他情况参数漏槽条件漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，生理学解释为药物在体内被迅速吸收，制剂的体外包括释放度等测定需要模仿体内生理条件的，满足药物溶解-吸收的过程，漏槽条件起到了修正作用，一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的3～7倍。漏槽条件即做溶出的最佳条件。最佳参数溶出介质选择pH值选择依据根据体内吸收部位的pH值环境药物溶解度对pH值的敏感性 药物的稳定性来选择介质的pH值选择目的 在该介质中最终溶出量应达85%以上，且最能反映工艺变化、偏差的那个介质（用于处方变更、生产场地的变更、工艺中关键参数的控）。参数2）溶出方法的选择药典收录的测定方法中 国转篮法、桨法、小杯法（100～250ml）美 国转篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒法、桨碟法、往复架法英 国欧 洲转篮法、桨法、桨碟法、流池法日 本转篮法、桨法、流池法各国药典中均有收载这2 种装置，其原理是基于搅拌或旋转强制介质产生对流，使得药物在介质中溶出。参数转篮法优点应用广泛装置简单、成熟 缺点制剂在篮中的位置对测定有影响篮下流体力学死区逸出气体对测定有影响粘性物质易堵塞网孔自动化比较困难参数桨法优点应用广泛，适用性强易于自动化缺点制剂在杯中的位置对测定有影响流体动力学复杂，制剂在杯中的位置（下沉或漂浮）影响药物溶出桨底易形成“锥形堆积”漂浮制剂不适用对搅拌桨和溶出杯几何尺寸的精度要求较高，搅拌轴方向的微小改变会引起溶出结果的明显偏离参数3）溶出体积选择900ml or 1000ml0102500ml 溶出杯大小为1000ml,，加900ml溶出介质，与人体消化道内体液总体积较为接近。1000ml为方便计算。 可能考虑小规格制剂或方便计算，加入介质体积往往决定制剂溶出样品的供试浓度。区分力 蠕动强度参数4）溶出转速选择TEXTTEXTTEXT不能随意采用高于50转速，因为这将极大地弱化对不同制剂/处方溶出行为的区分力。机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松（如桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！对于片剂，建议采用桨板法/50转；对于胶囊剂、建议采用转篮法/100转（如采用桨板法、建议采用沉降蓝），系因人们通常认为这两者的机械强度相当，并与中老年人体内蠕动强度基本一致。除非特指或特殊制剂，不建议采用更慢转速。限度注意事项准则 首先采用添加表面活性剂方式，添加浓度以0.01％为起点、不建议采用3.0%以上浓度。如仍未果，则适当增加转速。 在介质中结束时间点溶出量仍达不到普通制剂90%、缓控释制剂85%时，则可酌情放宽溶出度试验参数。 不允许添加有机溶剂、因为这将严重背离体内外相关性原则，同时大大降低区分效应。试验参数的放宽参数5）溶出检测方法的