分子生物学癌基因与抑癌基因精读.ppt

肿瘤的发生除了与癌基因的异常活化以及肿瘤抑制基因的异常失活密切相关外，其与生长因子及其受体的高度活化亦紧密相关，如EGF、VEGF、TNF及IGF、PDGF等的过度表达能导致相应的肿瘤发生。 三、生长因子与疾病 （一）生长因子与肿瘤 myc、fos的激活促平滑肌细胞增生； p53低表达或突变。 2. 动脉粥样硬化：PDGF过量产生 ras、myb、myc、fos等过量表达，有关的生长因子有IGF、TGF、FGF。 （二）生长因子与心血管疾病 3. 心肌肥厚： 1. 原发性高血压： 突变型p53基因产物与野生型p53基因产物通过蛋白质－蛋白质结合方式形成无功能的异源二聚体。 ②　显性阴性致癌模式： P53蛋白 解链酶 复制因子A P21蛋白 细胞停滞于G1期 细胞调亡 酸性区 核心区 碱性区 P53蛋白 DNA损伤 P21基因 P53蛋白 抑 制 P53蛋白 成功修复 修复失败 （二）P53蛋白——基因卫士 p53的结构及其在清除DNA损伤细胞中的作用 P53基因突变不仅失去野生型p53抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。 突变的P53蛋白与野生型P53蛋白相结合，形成的这种寡聚蛋白不能结合DNA，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。 （三）PTEN PTEN基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因）是继TP53基因后发现的另一个与肿瘤发生关系密切的肿瘤抑制基因。 PTEN通过阻断PI3K/AKT信号通路抑制细胞的生长 六、肿瘤抑制基因与疾病 RB APC VHL 肿瘤抑制基因在细胞增殖、生长、分化过程中发挥重要作用，其功能缺失会导致肿瘤等相关疾病的发生，研究肿瘤抑制基因发挥作用的相关分子机制能够为分子靶向治疗策略提供理论依据，也为攻克癌症等顽疾带来曙光。 、癌基因与肿瘤抑制基因在肿瘤发生中的作用特点 在基因水平上，或通过外界致癌因素，或由于细胞内环境的恶化，突变基因数目增多，基因组变异逐步扩大； 在细胞水平上则要经过永生化、分化逆转、转化等多个阶段，细胞周期失控细胞的生长特性逐步得到强化。 结果组织从增生、异型变、良性肿瘤、原位癌发展到浸润癌和转移癌。 （一）细胞癌变的多基因协同 从基因角度认识结肠癌的发生和发展 （二）细胞周期和细胞凋亡的分子调控是肿瘤进展的关键 癌基因和肿瘤抑制基因与细胞周期 细胞周期调控体现在细胞周期驱动和细胞周期监控两个方面，后者的失控与肿瘤发生发展的关系最为密切。细胞周期监测机制由DNA损伤感应机制、细胞生长停滞机制、DNA修复机制和细胞命运决定机制等构成。 癌基因、肿瘤抑制基因与细胞凋亡 细胞除了生长、增生和分化等现象之外，还存在细胞死亡现象，即程序性细胞死亡或凋亡。有些肿瘤抑制基因的过量表达可诱导细胞发生凋亡，而与细胞生存相关的癌基因的激活则可抑制凋亡，细胞凋亡异常与肿瘤的发生发展的密切相关。 促进正常细胞向肿瘤细胞转化的因素 第 三 节生 长 因 子Growth factors 生长因子(growth factor) 通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。 一、概述 作用模式 内分泌 (endocrine) 旁分泌 (paracrine) 自分泌 (autocrine) 产生相应第二信使 胞内相关蛋白质被磷酸化 与膜受体结合 酪氨酸激酶活化 蛋白激酶活化 核内转录因子活化 基因转录 与胞内受体结合 生长因子 – 受体复合物 二、生长因子作用机制 活化相关基因 在某些生理或病理条下，细胞接受到某种 信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。 诱导因素：野生型p53基因 抑制因素：突变型p53基因 神经生长因子(NGF) 三、生长因子与疾病 （一）细胞凋亡 细胞凋亡 (apoptosis) 1. 原发性高血压 myc、fos的激活促平滑肌细胞增生 p53低表达或突变 2. 动脉粥样硬化 PDGF过量产生 3. 心肌肥厚 ras、myb、myc、fos等过量表达IGF、TGF、FGF （二）心血管疾病 ①　具有生长因子功能的癌蛋白： 肿瘤细胞通过这种自身分泌生长因子的方式刺激自身的分裂和增殖。 ②　具有生长因子受体功能的癌蛋白： 生长因子受体是细胞接受外界信号的特异性感受器，生长因子与其相应的受体结合后方可发挥作用，促进基因的表达或细胞的增殖。 ③　具有酪氨酸蛋白激酶活性的癌蛋白： 酪氨酸蛋白激酶的作用是使蛋白质中酪氨酸残基磷酸化。磷酸化与脱磷酸化对细胞功能的调节发挥重要作用，细胞内酪氨酸蛋白激酶的