细胞壁与毒素案例.ppt

2. 霉菌细胞壁 三、细菌内毒素 类脂A化学结构 ③ 糖代谢紊乱 ④ Shwartzman 现象（施瓦兹曼）和DIC（弥散性血管内凝血） ⑤ 内毒素血症与休克 5. 内毒素的有益作用 ① 抗肿瘤作用 ②增强机体非特异性抵抗力 ① 大约于一个世纪前(1892~1895年)，Pfeiffer研究霍乱弧菌感染的发病机制时，发现该菌可产生两种具有不同性质的毒性物质，一种为由活菌合成并释放出来、对热敏感的蛋白质成分即外毒素(exotoxin)；另一种为对热抵抗，并且是在细菌崩解后才能释放出来的非蛋白质成分。他将后一种毒性物质称为内毒素(endotoxin)。 1. 发展史 ② Centanni通过自溶的方法从各种革兰阴性杆菌中提取得到了类似的毒性物质，称其为致热毒素(pyrotoxin），因为这类物质在表达毒性的同时始终表达显著的发热反应活性。 ④20世纪明年代，Coley将加热杀死的灵杆菌和化脓性链球菌上清液应用于各种恶性肿瘤(持别是肉瘤)的治疗．并取得了较为满意的疗效。他将其应用的细菌上清液称为Coley毒素。然后，Shear证实Coley毒素中发挥抗肿瘤作用的主要物质为内毒素。 ③同期，Buchner证实从多种细菌提取得到的内毒素物质除引起发热外，可引起白细胞数目的改变，并可显著增强机体对感染的抵抗力，自此开创了“非特异性疗法”或“发热疗法”。 ⑤ 20世纪50年代后才开始。Westphal和Luederitz首先介绍了提取高纯度内毒素的方法——酚水法，使内毒素的化学和结构分折成为可能，从而开创了内毒素化学和内毒素分子生物学研究的新时代。 2. 细菌内毒素的概念 细菌内毒素，（endotoxin）是G-菌细胞壁层上的特有结构，为外源性致热原，它可激活中性粒细胞等，使之释放出一种内源性热原质，作用于体温调节中枢引起发热。内毒素的主要化学成分为脂多糖中的类脂A。 * 寡糖重复 单位 核心多糖 脂质A 外膜 主要毒性成份 O抗原决定簇 脂多糖 LPS * 内毒素 endotoxin图示 G-菌中内毒素位置 一般讲，典型的类脂A(例如由肠道菌产生的类脂A)含有一个以β-1,6-糖苷键相联的D-氨基葡萄糖(G1cN)双糖而组成的基本骨架，双糖骨架的游离经基及氨基可携带长链脂肪酸和磷酸基团。不同种属细菌合成的类脂A的分子组成，以及其骨架上的取代基团性质可有差异。 * 3. 内毒素的一般特性 ① 性质稳定。具有耐热性，一般需要煮沸或更高温度才能被破坏。 ② 作用无特异性。内毒素致病症状和病理变化大致相同，如发热、白细胞增高、腹泻、血管舒缩机能紊乱，糖代谢紊乱，严重时甚至发生休克。 ③ 致热性。内毒素作用于人体细胞，使之释放内原性热原，再刺激下丘脑体温调节中枢，引起发热反应。 ④ 分子极性。多糖链有亲水性，脂肪链具有疏水性在水中呈不均匀分布。 ⑤ 酸碱性。与强酸强碱水解反应。 ⑥ 鲎反应性。 4. 细菌内毒素的毒害作用 内毒素能够直接作用于人体，激活组织内的炎性细胞和炎症因子，导致机体发热并产生全身性炎症反应，继而引起弥散性血管内凝血、休克、多脏器功能衰竭等严重的病理生理症状，危及生命。 * * 发热反应 白细胞反应 内毒素血症与内毒性休克 弥漫性血管内凝血 内毒素在人体引起的症状 败血症的皮肤表现 * ① 发热反应 人体对细菌内毒素极为敏感。极微量（1-5纳克/公斤体重）内毒素就能引起体温上升，发热反应持续约4小时后逐渐消退。自然感染时，因革兰氏阴性菌不断生长繁殖，同时伴有陆续死亡、释出内毒素，故发热反应将持续至体内病原菌完全消灭为止。 LPS引起发热反应的作用机制并不是直接的，而是通过诱生内生性热原(endogeneous pyrogens,EPs)所起的间接作用。目前已知EPs主要有3类，即TNF-α、IL-1、IFN-β2。当LPS激活巨噬-单核细胞后，这些细脑可合成和释放TNF-α、IL-1 ，LPS激活致敏淋巴细胞后，释放IFN-β2，三者均能通过外周器官而到达下丘脑，并通过刺激下丘脑释放PGE2，作用于体温调节中枢而引起发热反应。 * 由于绝大多数被革兰氏阴性菌感染的患者血流中白细胞总数都会增加，所以现在医生在诊断前，为了初步区别是细菌性感染还是病毒性感染，常常要化验病人的血液，对白细胞进行总数测定和分类计数。被病毒感染的病人，其白细胞总数和中性粒细胞百分比基本在正常值范围内。 ② 白细胞数目变化 应用LPS后很快即能见到循环血中的白细胞数急剧下降，其原因是外周血中大量白细胞粘附于毛细血管壁，此称为白细胞减少症。数小时后