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第十四章 生物利用度与生物等效性评价 第一节 生物利用度 一、生物利用度的概念 制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。 是衡量制剂疗效差异的重要指标，是新药开发与研究的基本内容。 生物利用度包括“生物利用程度”与“生物利用速度”。 生物利用速度是指药物进入血液循环的快慢。可用ka或MAT表示，实际研究中常用tmax比较制剂间吸收快慢。 生物利用程度，即药物进入血液循环的多少，可通过AUC表示。因为它与药物吸收总量成正比。 Cmax反映什么？ 生物利用度有绝对生物利用度 absolute bioavailability, Fabs 和相对生物利用度 relative bioavailability, Frel 之分。 表17-2 某药三种制剂给药后的AUC数据 药 物 剂量 mg AUC 0→τ μg · h/ml SD 片 剂 200 89.3 18.7 糖浆剂 200 92.8 19.2 注射剂 50 37.8 6.7 片剂相对于糖浆剂的相对生物利用度为 第二节 生物等效性 一、概念 1、药剂等效性 指同一药物相同剂量制成同一剂型，但非活性成分不一定相同，在含量、纯度、含量均匀度、崩解时间和溶出速率等符合同一规定标准的制剂。 2、生物等效性 bioequivalence 指药物临床疗效、不良反应与毒性的一致性。 药物制剂生物等效性已成为国内外药物仿制或移植品种的重要评价内容，也成为药物制剂开发研究中最有价值的评价指标。 二、生物等效性评价方法 1、临床随机对照试验 ? 100对病例 在临床试验中，给予患者两种药物制剂后，通过观察药物的疗效、不良反应与毒性之间的差异来进行评价。 缺点：影响因素多；试验方法不易排除个体差异对结果的影响；实验周期长； 成本高。 2、生物利用度试验 ? 18例受试者 是生物等效性评价的间接指标。 前提：药物临床疗效与毒副反应与药物被吸收进入体循环的速度和程度有相关关系。 应该用Cmax、tmax和AUC来全面评价。 是制剂间生物等效性评价的最主要的药动学参数。 第三节 生物利用度试验 一、生物利用度的研究方法 血药浓度法 研究方法 尿药浓度法 药理效应法 方法选择取决于研究目的、测定药物的分析方法和药物的药动学特性。 1、血药浓度法 最常用 受试者分别给予试验制剂和参比制剂后，测定血药浓度，估算生物利用度。 制剂的生物利用度F： 清除率不变，给药剂量相同 清除率不变给药剂量不同 若试验与参比制剂的消除速度常数不同 如果药物吸收后很快转化成代谢物，无法测定原形药物的血药浓度－时间曲线，则通过测定血液中活性代谢物来进行生物利用度研究。 2、尿药浓度法 使用少 当体内药物或其代谢物的全部或大部分 70% 经尿排泄，且排泄量与药物吸收量比值恒定时，则药物吸收程度可以用尿中排泄量进行计算，从而进行药物制剂生物等效性评价。 钙制剂的生物利用度研究 用尿药法测定生物利用度，要求尿样要收集完全，一般应集尿7个半衰期。 3、药理效应法 如药物的效应与药物体内存留量有定量相关关系，且较易进行定量测定时，可以通过药理效应测定结果进行生物等效性评价。 剂量－效应曲线 剂量－t曲线 动力学参数 时间－效应曲线 效应的测定时间通常应大于药物t 1/2的3倍 二、影响生物利用度试验的因素 在生物利用度试验中主要采取严格挑选受试者，严格的试验设计来减少或消除生物学因素与给药方法对生物利用度的影响。 三、生物利用度研究的基本要求 1. 研究单位的基本条件：有良好的医疗监护条件、良好的分析测试条件和良好的数据分析处理条件。 2. 供试品的基本要求：供试品的临床前研究已完成并通过严格的临床前评审，获得了国家药品监督管理局的临床试验批文。 3. 参比制剂的选择：在我国已获得上市许可、有合法来源的药物制剂，一般均可作为参比制剂。 4. 检测方法的选择和评价：应选灵敏度高、专属性强、准确度高的分析方法。 检测方法的评价指标： 1 标准曲线的线性程度与线性范围 至少6个浓度点，并应覆盖全部生物样品浓度范围，r 0.99 2 专属性 应提供空白生物样品、空白生物样品外加被测组分对照品及用药后生物样品的色谱图以证明。 3 灵敏度 用最低定量限表示，通常指标准曲线的最低浓度。要求所建方法能测至3倍t 1/2或Cmax的1/10以下的血药浓度。 4 精密度 低、中、高浓度，每一浓度5份样 日内、日间相对标准偏差 RSD% 15% 5 准确度 低、中、高浓度，每一浓度5份样 方法回收率85～115％ 6 萃取回收率 70% 7 样品稳定性：室温、冰冻、冻融、进样室 5. 对受试对象的要求：健康、