药物化学抗疟药详解.ppt

第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs 三、抗疟药 疟疾是一种古老的疾病，特别是在南美洲、非洲、南亚和旧中国 严重危害人民健康的疾病 很早使用金鸡纳树皮来治疗疟疾 传染源 已经受疟原虫感染的雌性蚊子传染的疾病 奎宁 Quinine 结构和命名 6-甲氧基-α-（5-乙烯基-2-奎宁环基）-4-羟甲基喹啉甲醇 发现 1820年 从金鸡纳树皮中提取得到Quinine 全合成 Quinine的结构特点 两部分组成 -喹啉及通过醇与哌啶双环相连 四个手性碳 -C-3、C-4、C-8、C-9 立体化学 立体化学的差别可导致药效不同 奎尼丁对氯喹敏感的耐药恶性疟原虫物种的活性比quinine大2～3倍，在体内也有相同的结果 奎尼丁比quinine有更大的心脏副作用和降血压作用 Quinine的前药 奎宁碳酸乙酯 -优奎宁（Euquinien） -无味奎宁 苦味消失，但仍保留其抗疟作用 口服后在消化道水解出奎宁 -适于儿童 代 谢 口服后迅速并完全被吸收 广泛分布于全身 -可进入脑、脑脊液中，可通过胎盘并分泌于乳汁 主要代谢途径为羟基化 -羟化 在喹啉环的2位 -其次 在喹核碱的6位 奎宁的代谢途径 甲氟喹（Mefloquine） 与细胞膜结合，有杀红内期原虫的长效作用 -封闭2’-位 -避免了生物氧化的发生 不良反应 金鸡纳反应 -恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋 低血糖 -能刺激胰腺释放胰岛素 Quinine和Quinidine都是低治疗指数和可引起毒性的药物 磷酸氯喹 结构和命名 N′，N′-二乙基-N4-（7-氯-4-喹啉基）-1，4-戊二胺二磷酸盐 N4-（7- chloro-4-quinolinyl）-N′，N′-diethyl-1，4-pentanediamine diphosphate 发 现 抗疟药在战争时期是军用物资 每次战争中科学工作者为合成抗疟药的研制付出了巨大的努力 -发明异喹啉类合成抗疟药 伯氨喹 作用机理-影响DNA复制 分子插入DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物， 影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质的合成 作用机理-细胞液的pH值变化 Chloroquine为弱碱性药物 大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的pH增大 形成对蛋白质分解酶不利的环境 使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必 需氨基酸缺乏 也可干扰疟原虫的繁殖 吸收和分布 口服经肠道吸收迅速而完全 1~2小时达血药浓度峰值 Chloroquine在有疟原虫的红细胞内高度浓集 -有利迅速杀灭红细胞内裂殖体 25倍 10~20倍 代谢物 去乙基氯喹 -对敏感的恶性疟，与Chloroquine等效 -对于耐药的恶性疟原虫，这种代谢物活性则明显减少 青蒿素 发现-青蒿素 我国在1971年 菊科植物黄花蒿 新的倍半萜内酯 发现-青蒿素 口服活性低、溶解度小、复发率高等缺点 扩大应用受到影响