毒理学1绪论2014.3题库.ppt

药物 农药，兽药 化肥 化妆品 食品添加剂 放射性物质 生化武器 ………… 一、构-效关系（Structure-Activity Relationship） 构-效关系（SAR ） 定量构-效关系（QSAR ） 预测化学物的毒性 毒性实验筛检 * 荷兰三家饲料原料供应厂商提供了含二恶英成分的脂肪给比利时的韦尔克斯特饲料厂，该饲料厂1999年1月15日以来，误把上述含二恶英的脂肪混搀在饲料中出售。 据悉，被查出的该饲料厂生产的含高浓度二恶英成分的饲料已售给超过1,500家养殖厂，其中包括比利时的400多家养鸡厂和500余家养猪厂，并已输往德国、法国、荷兰等国。 * 基础学科：与其他学科尤其是生命科学广泛联系和渗透。 应用学科：与经济建设、人民生活和生态环境保护密切相关。 为了区分毒物的损害作用和无损害作用，需要一个“正常”值作为比较。 对照是比较的基础，是毒理学实验设计的重要原则之一。没有对照就没有比较，没有鉴别。对照组一方面起到对比作用，另一方面起到监控实验条件的作用，可保证实验的可靠性，如阳性组出现不了阳性，阴性组数据与常规数据出入较大，这样的实验就是失败的实验。 * GLP、GCP、GMP SOP * 宋慈被认为是法医学的鼻祖。 * 希波克拉底，Theophrastus * Pott第一个把阴囊癌与扫烟囱（多环芳烃，尤其是苯并A芘）联系起来。 * * 1800年，有机化学尚处摇篮时代。 * 乙醚、氯仿和碳酸在医学上的应用，导致数例死亡，这促使人们去探讨死因，并就这些化合物的有益和有害效应的生理机制进行了实验研究。 1920s发生的许多事件，开始打造毒理学这个羽毛未丰的新领域。使用砷制剂治疗疾病如梅毒引起了急性和慢性毒性(自19世纪中期，砷制剂就一直用于农业)。当时美国的禁酒，打开了神经毒理学早期研究的大门，发现磷酸三邻甲苯酪(ToCP)、甲醇、和铅(都在违禁酒中为神经毒物)。 * 1935年药学家们发现磺胺的抗菌作用，各种磺胺片剂、胶囊剂相继问世。1937年美国Massengill公司的主任药师瓦特金斯（Harold Watkins）为使小儿服用方便用二甘醇（diethylene glyco1）代替乙醇作溶媒， 配制色、香、味俱全的口服液体制剂， 称为磺胺酏剂（elixir sulfanilamide）。该制剂含：氨基苯磺酰胺10％、二甘醇72％。Massengill公司未进行动物实验，就将药品投入市场，用于治疗感染性疾病。到1937年9月，总共生产了240加伦的磺胺酏剂。这些药物主要销售地区是美国俄克拉荷马州的塔尔萨市。 1937年10月2日．美国医学协会杂志发表评论，警告临床医生不要滥用磺胺药，警惕它的不良反应。该杂志的发行者并不知道，第1例因磺胺酏剂死亡的病例已经发生。文章发表后几天内，编辑部收到了6例因服用磺胺酏剂而发生肾衰竭的病例报告。9-10月间，塔尔萨市不明原因而患肾功能衰竭病人大量增加。人们怀疑，这些病例与服用Massengill公司的磺胺酏剂有关。杂志社立即向美国药学会报告，这时美国药学会才发现Massengill公司的磺胺酏剂根本未获批准。然而，在这种情况下，Massengill公司和瓦特金斯仍不肯提供磺胺酏剂的成份及进行药物的毒理实验。为了证实药物无害，瓦特金斯自己服了少量的磺胺酏剂和二甘酵，以证实其无毒性。 10月中旬，美国FDA收到了塔尔萨市的病例报告．立即派出调查组进行调查。结果发现，在4周内353人曾经服用磺胺酏剂，多数文献记载有107人死亡，也有文献记载105人死亡，病死率均为30％。105例死亡病例中，34例儿童，71例成人。致死剂量：儿童平均为53 ml（相当于二甘醇38 g），成人平均为99 ml（相当于二甘醇71g）。发病到死亡的时间为2-22天，平均9.4天。最初人们以为是磺胺药物引起，在分析了磺胺酏剂的成分并分别进行毒理实验， 以及对药品进行了铋、汞、砷等物质的检测后发现，引起这起事件的原因是磺胺酏剂所含有的二甘醇。 Massengill公司立即召回所有未出售的磺胺酏剂。228加伦的磺胺酏剂被追回。有人估计，如果Massengill公司生产的240加伦磺胺酏剂全部被消耗，将会导致4000人以上死亡。这起含有二甘醇的磺胺酏剂中毒事件已成为上世纪影响最大的药害事件之一。联邦法院以该公司“掺假及贴假标签”为由．对其罚款26100美元。瓦特金斯亦在内疚和绝望中自杀。 1874年，奥地利实验室一位大学化学系学生欧特马·蔡德勒（Zeidler）合成了DDT（双对氯苯基三氯乙烷），但人们没有发现它的用处。 1939年9月，瑞士化学家保尔·赫尔曼·米勒发现了威力超群的DDT的杀虫效力。瑞士政府将这种新型杀虫剂用于防治马铃薯甲虫，结果非常成功。一战时斑疹伤寒在意大利南部港口那不勒斯流行，