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多肽合成简介 多肽合成简介 多肽简介 多肽合成原理 氨基保护 羧基保护 侧链功能团的保护 肽键生成的方法 多肽简介 蛋白质的基本结构单位是氨基酸，由20种氨基酸组成的各种各样的蛋白质。 每个氨基酸分子（脯氨酸除外）alpha碳原子上都结合一个-NH2、一个-COOH、一个氢原子，和一个各不相同的-R 20种构成蛋白质的氨基酸 多肽简介 肽键是蛋白质分子中氨基酸间的主要连接方式，是一个alpha-NH2和一个alpha-COOH脱水缩合而成的酰胺键。一个氨基酸的α-羧基与另一个氨基酸的α-氨基之间失去一分子水相互连接而成的化合物称为肽（peptide），由2 个氨基酸缩合形成的肽叫二肽，由3 个氨基酸缩合形成的肽叫三肽，少于10 个氨基酸的肽称为寡肽，由10个以上氨基酸形成的肽叫多肽，因此蛋白质的结构就是多肽链结构。每个肽在其一端有一自由氨基，称为氨基端或N-末端，在另一端有一自由羧基，称为羧基端或C-末端。 多肽简介 多肽合成原理 氨基保护 羧基保护 侧链功能团的保护 肽键生成的方法 多肽合成原理 化学合成多肽就把氨基酸按照一定的氨基酸排列顺序和连接方式连接起来。 为了得到具有特定氨基酸顺序的合成多肽，采用逐步缩合的定向合成方法，即先将不需要反应的氨基或羧基用适当的基团保护起来，再进行连接反应，以保证反应的定向进行。 多肽合成原理 对于长肽合成，一般有逐步增长和片段缩合两种方式，前者由起始氨基酸（或肽）开始，每连接一次增长一个氨基酸，后者由C保护肽同N保护肽缩合来得到两者长度相加的新肽链。 多肽简介 多肽合成原理 氨基保护 羧基保护 侧链功能团的保护 肽键生成的方法 氨基保护 氨基保护常用的保护基分为烷氧羰基、酰基，和烷基三大类。因为N烷氧羰基的保护的氨基酸在接肽时不易发生消旋化，故烷氧羰基使用最多 氨基保护 多肽简介 多肽合成原理 氨基保护 羧基保护 侧链功能团的保护 肽键生成的方法 羧基保护 目前使用的羧基保护大致可以分为三种 一种可以用碱皂化脱去，如甲酯、乙酯 另一种可以用酸脱去，如叔丁酯、对甲氧苄酯，邻苯二甲酰亚胺甲酯等 第三种除了用酸或碱脱去外，还可以用其他的方法选择性脱去，如苄酯、苯羰基甲酯、三甲硅乙酯 羧基保护 多肽简介 多肽合成原理 氨基保护 羧基保护 侧链功能团的保护 肽键生成的方法 侧链功能团的保护 由于不少氨基酸的侧链都带有能反应的基团，如羟基、巯基、酚基、B-和r-羧基、胍基、咪唑基、吲哚基和硫醚基等，为了避免副反应的发生，在多肽合成中往往也选用适当的保护基将它们保护起来 20种构成蛋白质的氨基酸 侧链功能团的保护 例 半胱氨酸的S-苄基(S-Bzl)保护 胱氨酸经Na/NH3还原后的溶液同氯化苄反应以及半胱氨酸盐酸盐在碱性溶液中剧烈搅拌下同溴化苄反应都可以导入S-Bzl基得到S-苄基半胱氨酸。S-苄基对酸和碱都比较稳定，它可经得起TFA、HBr/HOAc 、HCl/CH3OH等酸处理和碱皂化及肼解等处理，只能用Na/NH3还原、HF(20℃，30分钟)、F3CSO3H(40 ℃，30分钟)等处理脱去。 多肽简介 多肽合成原理 氨基保护 羧基保护 侧链功能团的保护 肽键生成的方法 肽键生成的方法 形成肽键的方法基本可以分为四类：一是羧基活化法；二是氨基活化法；三是四组份合成法；四是利用蛋白水解酶的逆反应，亦称酶促合成法。 羧基活化法的基本原理是先将N-保护氨基酸或肽的a-羧基转变成活化型的RCOX，从而有利于NH2R’对它进行亲核反应生成RCONHR’。一般来说，取代基团X的吸电子性越强，其对羧基的活化能力也越强。 肽键生成的方法 羧基取代基的活化能力顺序 肽键生成的方法 羧基活化法有碳二亚胺法、混合酸酐法、活化酯法、NCA法等 1.碳二亚胺法 2、混合酸酐法:反应一般分两部进行 活化酯的种类：1）芳基活化酯 2）烯基酯 3）与N-羟基化合物形成的活化酯 4）活化酰胺 5）固相活化酯 活化酯的制备：1）DCC法 2）转酯反应 3）加成 4）混合酸酐法 4、NCA法 NCA的合成：酰氯法、光气法 例 ValAla的合成